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1、FDA 2016版质量量度指南中文翻译出炉2015年7月28日，FDA在联邦公报上公布了质量量度要求指南草案（2015版）并公开征求意见。北京大学药物信息与工程研究中心翻译发布了指南草案的中文稿，并向国内业界征集意见，汇总整理后向FDA正式提交了反馈。2016年11月23日，FDA发布了质量量度指南草案的修订稿提交质量量度数据（2016版）。2016版质量量度指南回应了我们提交的多数反馈意见（多条意见有不止一家机构提出），对2015版内容进行了新增、删除和修改。北京大学药物信息与工程研究中心组织翻译了2016版指南全文（翻译稿）。鼓励国内企业积极参与意见反馈，提早参与到监管机构政策制定的过程中
2、来。反馈可在2017年1月24日前（美国东部时间）通过电子或纸质的方式直接向FDA提交，也可发送邮件（不限中英文）至qmguidance，通过北大药物信息与工程研究中心汇总、翻译、整理后，集中反馈至FDA。中心可能将按贡献，公布参与反馈单位名单。邮件请注明姓名、单位等基本信息，并按照指南行号规范地提交。北大对2015版指南提出的意见（中译稿）和FDA 2016版指南的回应如下：2015指南内容：421423行,“批次接收率 = 1 - x (x = 一段时间与质量标准相关的拒绝批次数 除以 在同一段时间同一设施的生产总批次数)”反馈：请详细说明在拒绝批次部分产品的情况下如何计算拒绝的批次数。例
3、如，一个API批次在生产一半时因突发停电空调系统停机而中止生产，已生产的一半产品已经完成包装，且经过调查认为可以放行，而尚未完成生产的部分被拒绝。这种情况下，应当计算为拒绝1个批次或是0.5个？在连续生产中也可能遇到类似情况。2016指南回应：539-596行，新增：“如果批次有异常低的产率，而调查找到了根本原因并支持该批次的放行，该批次应当被视作可接受批次。应当由质量部门管理和彻查调查低产率结果。”放行的部分应当算作1个起始和1个放行批次。2015指南内容：425427行,“产品质量投诉率=收到的产品质量投诉数 除以 同一段时间内放行总批次数”反馈：(1) 请详细解释“在同一段时间”。如果一
4、季度有2批产品放行，二季度有20批产品放行，二季度收到2个关于一季度放行的2批产品的质量投诉。此时，应当将一季度的产品质量投诉率算作2/2=1，或是将二季度的产品质量投诉率算作2/20=0.2？注意，当前的投诉实际上反映之前批次的质量问题。(2) 如果同一批API产品供应5个客户，5个客户分别就同一质量问题投诉，应当计算为1个还是5个质量投诉？(3) 对于客户反馈在接收时发现外包装破损的情况，经证实不影响产品质量，是否计算为质量投诉？(4) 对于已经证实是客户原因导致的投诉，是否计算为质量投诉？例如，客户反馈产品的水分不合格，经调查确认造成不合格的原因为客户在贮存、取样和检测中没有控制环境的湿
5、度，而非API生产的问题。2016指南回应：（1）211-213行，未改变：“产品质量投诉率=报告期内，产品收到的质量投诉数，除以同一报告期内放行的剂量单位总数。”按同一报告期计算。（2）760-764行，新增：“如果1批产品分销给5个客户，所有客户都报告同样的投诉，应当记为5个投诉。”“如果1批产品分销给客户，单独1个客户的不同部门提交了同样的投诉，仅应当记作1个投诉。”（3）644-646行，未改变：“涉及药品任何可能的，包括事实上未能符合其质量标准的投诉。”指南未做进一步解读。（4）644-646行，指南未做进一步解读。2015指南内容：429432行, “无效的OOS率 = 设施确认无
6、效的成品OOS 结果数 除以 OOS结果总数 除以 同一段时间设施进行的检验总数”反馈：(1) 请说明“检验”的定义。一个批次双样双针检验，记作1个、2个或4个检验？(2) 此处有3个可能的量度：(1) 确认无效的成品OOS结果数 除以 OOS结果总数；(2) OOS结果总数 除以 同一段时间设施进行的检验总数；(3)确认无效的成品OOS 结果数除以 同一段时间设施进行的检验总数。请说明将这三个量度合为一个量度的意义是？请举具体例子说明，以帮助理解。2016指南回应：（1）779-786行，新增：“需多次制备样本或需多针样本才能得出最终结果的检验，1个检验由1个分析结果和相应设定的标准所代表。
7、例如，1个到达第二阶段的含量均匀度检验可能包含30个无效的OOS结果，但仅记入1个OOS结果。”“如果1个批次双样双针检验，检验报告上只报告1个结果，则视作1个放行检验。”不少国内外企业提出此疑惑，因为该指标衡量的是实验室检验的可靠性。双样双针如果一个样本制备出了差错，和两个样本都出差错，在反映实验室检验可靠性上可能是有差别的。但本修订稿的意见是视作无差别，仅按报告值计算检验个数。（2）225-229行，修改：“无效的OOS率（IOOSR）是衡量实验室运行的指标。IOOSR=报告期内，批次放行检验和长期稳定性检验的OOS结果中，因检验过程中的过失而被涵盖设施判定无效的OOS个数，除以同一报告期
8、内批次放行和长期稳定性检验的全部OOS个数。”“总检验个数数据作为一个测量手段可用于：（1）为确认无效的OOS率量度提供上下文背景，（2）作为衡量生产表现和产品符合标准能力的二级量度（批次放行和长期稳定性的OOS结果，最终调查认定是生产过程过失的个数，除以同一报告期内批次放行和长期稳定性的检验总数）”故，无效OOS个数/OOS个数是一级量度衡量实验室运行可靠性，而有效OOS/检验总个数作为二级量度衡量生产质量可靠性。2015指南内容：434436行,“年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）按时完成率 = 在每年到期日期30天内完成的APR或PQR数 除以 该设施生产的产品数”反馈：(1
9、) 请说明“到期日期”的定义。例如，一个工厂回顾期为1月1日到12月31日，那么到期日期是12月31日吗？或者到期日期是工厂SOP上指定的某个日期，例如次年的4月30日？(2) 90天的期限比30天更合适。(3) 按时回顾重要，但回顾的质量更重要。这个量度激励工厂重视回顾的速度，而可能损害回顾的质量，应当注意此意向外的后果。2016指南回应：删去该量度。2015指南内容：452453行,“FDA认识到质量文化对产品、工艺和质量承诺的整体状况的重要性。”反馈：我们质量量度的试点研究支持这样的结论。经过全员质量文化调研得到的8个工厂的质量文化分数显示出与质量量度总分很强的正相关性。而度量质量文化颇
10、具挑战。我们意识到以问卷调研为基础的研究方法可能不稳健，对问卷填写的环境条件很敏感，结果难以重现。2016指南回应：删去对可选量度的描述。2015指南内容：467469行,“每个年度产品回顾（APR）或者产品质量回顾（PQR）都是由以下人员审查和批准的吗：（1）质量部门负责人（2）运营部门负责人（3）两者都有（4）两者都无”反馈：与年度质量回顾和产品质量回顾按时完成率类似，如果不关注回顾审核的质量，这个量度很容易取巧。2016指南回应：删去对可选量度的描述。2015指南内容：475478行,“FDA已经注意到，不稳健的质量体系往往依靠人员再培训防止复发（也就是说，同样的培训早已提供给过员工），
11、然而更加稳健的质量体系考虑重新设计和开发工艺。”反馈：偏差重复发生率可能作为度量CAPA有效性的量度，尽管定义“重复发生”难度较大。2016指南回应：删去对可选量度的描述。2015指南内容：487489行,“我们建议统计学家或者在统计工艺控制技术方面接受过充分训练的人员来制定数据收集计划、统计方法以及测量和评估工艺稳定性和工艺能力的规程。”反馈：北大质量量度工作组意识到关键质量属性的工艺能力指数是颇具价值的量度，但计算和解释这些量度可能很有挑战，而且容易产生误导。如果这些量度要实现在同一产品不同厂家间的横向比较，产生数据和计算量度的方法需要相同。例如，某产品的放行检验中，工厂A用双样双针的方法
12、得到检验结果，而工厂B采用单样双针的方法，这将有利于工厂A产品的Cpk，因为其批内变异被缩小。又如，工厂可能依照不同的质量标准作为分母计算Cpk，用更严格的内控标准计算Cpk的工厂，Cpk计算值会更小更不利。总之，在任何横向比较前，需要检查比较的前提条件是否成立。我们的试点研究还发现，工艺能力需要用生命周期的视角来看待，因为一些质量属性在药品有效期内会随时间变化。放行检验时可接受的Cpk并不一定保证有效期内和有效期末的产品质量仍然可以接受。药品的稳定性数据也应当被考虑在内，我们称之为“生命周期的Cpk”。可见，工艺能力的计算和解释颇为繁复，需要经过业界和FDA长期的学习和沟通，Cpk才有望成为
13、在不同厂家之间有可比意义的量度。2016指南回应：删去对可选量度的描述。2015指南内容：538行,“超过30天未处置的生产总批次数。”反馈：一些产品的发放/放行检验可能需要花费更长时间，请说明超过30天未处置的生产总批次数这一量度的意义是什么。2016指南回应：删除该数据要求。2015指南内容：557570行,“进口到美国、计划进口到美国、在美国生产或在自己领土上生产的药品，每一类单独的情况都容易处理。然而，FDA认识到某些涵盖的设施和报告设施可能难以辨认出总生产批次、拒绝批次和OOS批次中哪些特定的药品是进口或计划进口到美国或者在美国生产。在这种情况下，如果生产过程中采用相同的工艺和控制，
14、那么在报告接受批次和无效OOS批次量度数据时不需要区分是否进口或计划进口到美国或者在美国生产。需要报告的药品是：(1)进口或计划进口到美国或者在美国生产，或者(2)采用相同生产工艺和控制的所有药品，无论是否进口或计划进口到美国或者在美国生产，如无特殊情况都需要在报告期内和报告期间保持一致。进口或计划进口到美国或者在美国及其领土生产的药品应提交产品质量投诉和年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）数据。”反馈：工厂有可能从全部的生产活动中专门区分出出口到美国的总批次、拒绝批次、OOS结果等，但对于与质量体系有关的量度，例如CAPA有效率，可能难以区分。2016指南回应：删去对可选量度的描述
15、。2015指南内容：604606行,“例如，FDA正考虑是否使用生产商现有的年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）时间段作为可选的报告时间段。”反馈：我们支持使用生产商现有的年度产品回顾（APR）或产品质量回顾（PQR）时间段作为可选的报告时间段。2016指南回应：404-407行，修改，“为了方便IV.B所描述的质量量度报告者名单，需要定义报告期（例如，一个日历年）来减少工厂和产品报告之间的不一致。所以，报告设施可以提交质量量度报告，报告数据在一个自然年内按季度分割。”为了兼容产品报告和设施报告，否认了之前我们反馈中支持的做法，而需要统一报告期区间。2015指南内容：622631行,“例如，FDA正在考虑是否在提交中为每个数据点或量度包括一个文本框，用来填写100个单词的“自由文本”的解释。FDA可能会审核提交的说明文本作为一个可选的量度，来阐明FDA在分析数据时遇到的任何问题。例如，批次接收率的一个意外减小可能是由于发生了设施控制之外的情况（例如暴雨、火灾等自然灾害）。还有，运用新的、更具灵敏度的实时放行检验的在线分析技术，可能导致更好地发现中间过程超标(OOS)结果以及OOS总数的暂时增加。然而，改进的检测能够区分和拒绝劣质产品，将改善质量保证。”反馈：我们支持在提交中为每个数据点或量度包括一个文本框，因为我们在试点研究中意识到背景信息的重要性。
