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1、北京强直性脊柱炎治疗医院谈目前强直性脊柱炎最新治疗药物（一）强直性脊柱炎（AS）是-种以肌腱端炎为病理特点，駅骼关节炎为特征性改变的慢性炎性关节病。然而AS 是一种异质性的疾病，有些患者仅有紙骼关节或脊柱等中轴关节的炎性症状，而有些患者则以外周关节受 累为突出表现，还有些患者可能伴有更为明显的脊柱关节外的表现，如反复出现的眼葡萄膜炎、银屑病样 皮疹或指甲病变、肠道炎症等。治疗AS,除了减轻患者的疼痛和僵直外，更重要的是要抑制病变及关节结 构的进展，ASAS/EULAR 2010强直性脊柱炎治疗的最新推荐指出，目前尚无证据支持传统的改善病情抗风 湿药（DMARDs）包括柳氮磺毗喘（SASP）和甲
2、氨喋吟（MTX）对中轴病变的有效性。近些年来，研究者 们认识到一些炎症介质在AS发病机制中起着重要作用，同时随着生物技术的迅猛发展，针对这些靶点的 生物制剂相继问世，为传统治疗欠佳或不能耐受的患者带来了新的希望。在AS治疗领域，肿痫坏死因子（TNF） -a拮抗剂已被发现与传统药物相比，具冇较低的不良反应和良好疗效，能明显提高患者的生活质 量，代表着AS治疗的新趋势，而除了 TNFP拮抗剂外，目前尚无其它生物制剂治疗AS有效的证据。在我 国，TNF-a拮抗剂已在临床上广泛用于治疗AS,并取得很好的疗效，为中国AS患者的治疗带来了新的曙 光。一、TNFa拮抗剂治疗AS的疗效及安全性现阶段临床常用的
3、TNF-a拮抗剂包括:依那西普（etanercept）,益赛普，英夫利西单抗（infliximab），阿 达木单抗（adalimumab）八戈里木单抗（golimumab），赛妥珠单抗（certolizumab pegol）等。目前在国内 用于治疗AS较多的主要有依那西普，益赛普，英夫利西单抗，阿达木单抗四种。（一）免疫学基础TNF-a是一种促炎症细胞因子，主耍由活化的单核细胞和巨噬细胞产生，少量由T细胞产生。TNFa具有 介导炎症反应和免疫调节作用，其效应包括促使淋巴细胞活化，调节细胞因子、趋化因子、前列腺素和金 属蛋口酶的释放和功能，促进纤维母细胞增生、血管新生。大戢的研究资料证实，TNF
4、-a在AS的发病机制 中发挥重要的作用。TNF-a的转基因鼠通过过度表达TNF-a可诱发类似人类AS的肌腱端炎及中轴关节病 变。而在AS患者血清川也发现TNF-a显著升高，紙骼关节炎症部位则存在大量能表达TNF-a的T细胞和 巨噬细胞，紙骼关节活检组织也发现有TNF-a大量表达。TNF-a作为一种重要的促炎症因子，介导了 AS 病程中的许多炎症反应，包括免疫细胞活化增殖、多种细胞因子和酶的释放等，在局部软骨/骨破坏和全身 性反应中都起了重要作用。TNF-a IS抗剂可直接与TNF-a结合而产生抗炎效应。然而，值得-提的是AS 疾病活动并非与TNFp完全相关，仍有瓦它细胞因子（如IL6等）、趋化
5、因子、和炎症介质参与AS发病 和病程进展。（二）依那西普及益赛普依那西普及益赛普（国产）是一类完全人化的巫组可溶性TNF p75受体二聚体融合蛋白，与内源性的可溶 性受体和似，相对分子质量为150 000,在人体的半数清除时间为（102 土30 ）ho该药与血浆中可洛性TNF-a 以及细胞膜表面的TNF-a高亲和结合并中和作用，使TNF-a的生物活性丧失，它还可以和TNF-p结合， 后者与TNF-a冇相似的生物活性，在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用。依那 西普及益赛普治疗AS的临床推荐剂量为25mg,皮下注射，一周2次；或50mg,皮下注射，一周1次。 为了评价依那西普
6、治疗活动性炎性AS的临床疗效，Gorman等进行了一项双肓、安慰剂对照的研究，将 40例患者随机分为2组，分别接受依那曲普（25 mg, 2次/周）或安慰剂治疗。依那西普治疗组的AS患者 在16周时即冇80%达到病悄改善，显著高于安慰剂组（30%）。另一个双盲、安慰剂对照试验中，30例 活动性AS患者被随机分配接受依那西普（25mg, 2次/周）或安慰剂治疗，6周后安慰剂组改为应用依那西 普(25mg, 2次/周)继续治疗12周，而依那西普组继续按原方案治疗6周。结果在前6周，57%依那汕普 治疗组和6%安慰剂组达到50%BASDAI改善(P=0.004)o安慰剂治疗6周后转到依那湘普治疗6周
7、的AS 患者，其50%的BASDAI改善与依那西普治疗12周的结果类似。试验前6周依那西普组AS患者疼痛指数、 功能改善、疾病活动性和生活质量均明显改善，而安慰剂组无变化。两组患者的所有临床疗效参数在12、 18周时持续改善，停用依那西普后疾病复发时间平均(63)周。该研究显示，依那西普短期内治疗AS有效。 最近一项近期发表的为期48周的随机对照试验(ESTHER)显示，依那西普治疗AS疗效优丁-柳氮磺毗噪。 此项研究旨在对比依那術普与柳氮磺毗咲治疗早期中轴脊柱关节炎的疗效。根据国际脊柱关节炎学会 (ASAS)评价标准，依那西普和柳氮磺毗唳组达到20%改善、40%改善或部分应答的患者白分比分别
8、为85%, 42%和70%以及31%, 50%和19%。按Bath強直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)50评价，依那西普 和柳氮磺毗噪组达到50%改善的患者冇分比分别为65%和28%。研究结果显现，依那西普治疗AS疗效优 于柳氮磺毗噪。一项针对晚期AS使用依那西普的疗效的多中心的随机双盲安慰剂对照试验的结果最近被报道，患者是确 诊的(符合纽约标准)、活动期的(BASDAI40)、严重的(X线见椎骨见骨桥)AS病人，对非辎体抗炎 药反应不良。治疗使用依那西普每周50mg或者安慰剂，时间12周。筛选95个患者，82个患者随机给予 依那西普(n=39)或者安慰剂(n=43)。依那西普组的疾病活
9、动度、CRP和用力肺活量的改善比安慰剂 组明显扁。因此，依那西普对晚期強直性脊柱炎病人有效。疗效包括主要症状(疼痛)、炎症标志和脊柱 活动和肺功能的严重程度。国内学者也系统评价了依那西普治疗强直性脊柱炎的有效性和安全性。通过计算机检索国内外循证医学数 据库，纳入7个依那西普治疗强直性脊柱炎的随机对照试验,共纳入949例患者。Meta分析结果显示:依那西 普组较安慰剂组能有效提高达到ASAS20的病例数OR=4.15Z95%CI(2.90Z5.93)Z达到ASAS50例数 OR=6.88Z95%CI(3.90Z12.14)Z改善 BASDAIOR=6.52Z95%CI(3.18Z13.37)Z降
10、低红细胞沉降率 WMD=16.27z95%CI(11.80z20.74)o依那西普组与安慰剂比较，在注射部位不良反应发生率方虬差异冇统 计学意义OR=3.91, 95%CI(2.47/6.20)/但其他不良反应的差异无统计学意义。这些资料均证实依那西普 能有效地改善AS患者症状，缓解疾病的活动状态。(三) 英夫利西单抗英夫利西单抗是人/鼠嵌合的抗TNF-algGlK同型链单克隆抗体，由人体恒定区和鼠类可变区组成，Kl 75%为人源化，25%为鼠源化，相对分子质量为149 100,在人体的半数清除时间为8.09.5d。英夫利西 单抗也与可溶性和细胞膜表面的TNF-a高亲和结合，从而使TNF-a丧
11、失生物活性，但它不与TNF-p结合。 当英夫利西单抗与细胞膜表而特异性抗原结合，通过激活经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的细胞 毒作用(ADCC作用)导致细胞溶解。使用方法为首次给予5 mg/kg,然后在首次给药后的第2周和第6周及 以后每隔6-8周各给予1次相同剂量。最早研究英夫利西单抗治疗AS有效性的试验开始于2000年6月，徳国学者进行了一项为期12周的开放 性研究，入选的10例患者为平均病程5年的重症AS患者，英夫利西单抗使用剂量为5mg/kg,在0、2、 6周3次静脉输注。结果表明，10例患者中9例BASDAI改善大于50%,治疗4周时BASDAI平均改善即 大于70%,更重要的
12、是SF-36生活质量特别是躯体健康部分在治疗4周后显著改善。主要通过二项对活动性强直性脊柱炎(BASDA&4且脊柱痛34)患者进行的多中心、双肓、安慰剂对照研 究，对英夫利西单抗的安全性和有效性进行了评价。疾病活动性经ASAS (强直性脊柱炎评估)20疗效标 准和/或BASDAI进行评价，身体功能经Bath强直性脊柱炎功能性指数(BASFI)进行评价，轴向运动范围 经BASMI和/或扩胸进行临床评价，与健康相关的生活质彊经SF-36进行评价。笫一项研究评价了英夫利西单抗对70名经传统治疗无效或不耐受的活动性强.直性脊柱炎患者的疗效。在3 个月的双盲期，患者在第0、2和6周分别接受5 mg/kg
13、英夫利西单抗或安慰剂给药，每组35名患者。从 第12周开始，安慰剂组患者转为接受5 mg/kg英夫利西单抗给药。随后，全部患者每6周接受1次5 mg/kg 英夫利淅单抗给药，直至第54周。此项硏究的结果与其它8项研究者发起的对169名活动性强肖性脊柱 炎患者进行的研究结果相似。使用英夫利西单抗治疗对症状和体征的改善可由BASDAI评分进行评价。与 基线时相比，英夫利西单抗组BASDAI评分降低50%的患者比例为57%,而安慰剂组为9% (p0.01)。 此改善在第2周即可观察到，并可持续至第54周。在第12周时，英夫利西单抗组患者在BASFI和SF36 身体总评分方面的改善明显，且可持续至第5
14、4周。在第2项研究(ASSENT)中，279名强直性脊柱炎患者被随机分为2组，以第0、2、6周及以后每6周 分别接受安慰剂利5 mg/kg英夫利西单抗给药。与基线比较，如果患者可达到：1)以下项目中至少3项 评分改善20%且改善绝对值10 : a)患者全身测评，b)脊柱痛(BASDAI) , c)功能(BASFI) , d) 炎症(关于晨假的最后2个BASDAI问题的平均位)；2)其它项H无加重情况发生，患者可被评定为达到 ASAS20o在第24周，对症状和体征的改善可通过达到ASAS20疗效的患者比例进行评价，英夫利西单抗 组为61%,而安慰剂组为19% (PvO.OOl)。此改善可在第2周
15、被观察到，并持续到第24周，英夫利西 单抗组达到显著疗效(定义为4个ASAS20疗效参数均小于20)的患者比例为22%,而安慰剂组为1% (P0.001)。与基线相比的轴向运动范国改善中值由BASMI进行评价，在第24周时，英夫利西单抗组 为1.0,而安慰剂组为0.0(P=0.019)o在第24周时，与基线相比的英夫利西单抗组扩胸改善百分比中值为 17%,而安慰剂组为0% (P=0.037) o从基线至第24周的身体功能改善中值由BASFI进行评价，英夫利 西单抗组为1.7,而安慰剂组为0.0 (P0.001)。与基线相比，第24周时英夫利西单抗组SF-36 PCS评 分的改善中值为10.2,
16、而安慰剂组为0.8 (P0.001) o英夫利西单抗组MCS未加重。比利时的研究发现，40例SpA (具冇更多外周关节炎)的患者经过英夫利西单抗治疗后，耳对照组比较，脊 柱关节病(SpA)患者外周关节和脊柱症状，包括严重的肌腱端炎经英夫利術单抗治疗后都得到了显著改 善。此外，最近在随访研究中对急慢性脊柱病变的MRI影像学评佔结果显示，英夫利西单抗对AS的脊柱 炎进程有抑制作用。这提示英夫利西单抗对外周和中轴关节均有明显疗效。俄罗斯学者观察了英夫利西单抗对髓关节受累的AS患者的疗效，在给予英夫利西单抗输注3次后，22例 病情活动、髓关节受累的AS患者醜关节疼痛和积液明显减轻，继续治疗后，患者病情稳定维持在良好水 平。因此，髓关节受累的AS患者给予英夫利西单抗治疗可以快速缓解髓关节病变，且疗效持久。除了对早期AS治疗的观察外，有学者对长期使用英夫利西单抗治疗AS患者的研究也证明有良好的效果。 德国学者报道69例病情活动的患者使用英夫利西单抗治疗3年，共4
