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1、巢式病例对照探究在HIS真实世界参麦注射液疑似过敏因素研究中应用摘要参麦注射液由红参和麦冬组成，现代药理 学研究表明其具有强心、抗心律失常、增强心脏耐缺氧能力 和抗菌等功效。然而作为中药注射剂的一种，参麦注射液同 样存在致过敏反应等安全性问题。巢式病例对照研究 (nested case-control study, NCCS)是将传统的病例对 照研究和队列研究的一些要素进行组合后形成的一种研究 方法，医院信息系统(hospital information system, HIS) 再现了临床诊疗的真实世界，提供了参麦注射液临床应用的 海量数据信息，该文基于全国20家三级甲等医院的医院信 息系统
2、，采用NCCS方法对使用参麦注射液后发生过敏反应 与未发生过敏反应的患者年龄、性别、入院病情、过敏史、 用药剂量、溶媒及合并用药等具体信息及真实世界临床应用 特征进行比较，探讨可能使参麦注射液产生过敏反应的因 素，方法学上是可行的，但致过敏因素的最终发现与确定还 需要药学实验与临床前瞻性研究等进一步证实。关键词巢式病例对照研究；HIS真实世界；参麦注射 液；可疑过敏因素；Logistic回归参麦注射液由红参和麦冬组成，具有益气固脱、养阴生 津、生脉之功效1。然而参麦注射液作为中药注射剂的一 种，成分较为复杂，在生产过程中，酶、蛋白质等大分子物 质往往难以提纯，中国药典也未做不溶性检测规定，若
3、这些物质直接进入血液，可刺激机体产生抗体或致敏淋巴细 胞，进而易引起变态反应2。另外参麦注射液的辅助材料 为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，如果患者对其过敏，也可 能会引起过敏性哮喘，甚至休克等3。HIS提供了参麦注射 液临床应用的海量数据信息，基于这些数据信息进行分析研 究，有助于发现导致过敏反应发生的可疑因素。巢式病例对照研究是将传统的病例对照研究和队列研 究的一些要素进行组合后形成的一种研究方法，又分为前瞻 性巢式病例对照研究(prospective nested case-control study)和回顾性巢式病例对照研究(retrospective nested case-contro
4、l study) 2种。顾名思义，前者的研究时间在 于从现在到将来，而后者的时间点在于从过去到现在4。 本文基于全国20家三级甲等医院的医院信息系统，采用回 顾性巢式病例对照研究，分析导致参麦注射液过敏反应发生 的可疑因素，旨在为前瞻性研究与临床安全用药提供方向与 思路。1材料与方法1.1研究目的在于分析导致参麦注射液过敏反应发生 的可疑因素，为前瞻性研究及临床安全用药提供基础支撑。1.2数据信息 本文研究数据来源于全国20家三级甲等 综合医院HIS中的住院患者信息，参照集成数据仓库构建模 式整合为HIS数据仓库，对其中使用参麦注射液患者的住院 信息，主要包括患者一般信息、诊断信息、医嘱信息、
5、实验 室检查记录等几方面内容进行分析研究。1.3过敏组与对照组回顾性巢式病例对照研究的对照 组是用匹配方法进行选择的，即对数据信息队列内的每一个 新病例，在其内部按年龄、性别等因素选择条件相同或相近、 尚未发生相同结局的一个或几个数据对象作为该病例的对 照，通常每个病例选择45个匹配作对照1, 5。本文令 使用参麦注射液前和使用参麦注射液期间均未使用过地塞 米松、异丙嗪（非那根）、氯雷他定、维生素C和葡萄糖酸 钙等抗过敏药，但在停用参麦注射液24 h内使用过敏药者 作为过敏组，并进一步将过敏组分成3个亚组，分别为开始 使用参麦注射液至停止使用参麦注射液时间为01, 12, 27 d,将其作为过
6、敏组a、过敏组b与过敏组c。同时， 将开始使用参麦注射液后，未使用过地塞米松、异丙嗪（非 那根）、氯雷他定、维生素C和葡萄糖酸钙等抗过敏药，并 且开始使用参麦注射液至停止使用参麦注射液时间大于7 d 的患者作为对照组。采用随机抽样方法在纳入标准的患者中 按照1 ： 4比例进行配比，以年龄5岁、性别相同作为配比 条件，同时一个患者作为一组的匹配后便不再作为下一组匹 配的备选对象。1.4分析内容确定过敏组与对照组后，从HIS整个研 究队列的资料中抽出上述2组病例的相关信息，诸如年龄、 性别、入院病情、过敏史、溶媒、用药剂量及合并用药等， 作为分析内容。1.5统计方法过敏组与对照组进行均衡性检验，计
7、数 资料进行卡方检验，计量资料比较采用t检验；并基于 ONE-Way ANOVA分析所得数据，运用Logistic回归分析对 导致过敏反应发生的可疑因素进行相关性分析等，得到相关 研究结果。2结果2. 1纳入人数符合纳入标准的过敏组有491人，其中 包括过敏组a 359人，过敏组b 35人，过敏组c 97人；对 照组有1 964人，按匹配条件给过敏组匹配对照，则对照组 a有1 436人，对照组b有140人，对照组c有388人。2.2匹配效果 年龄：过敏组a 359人，信息缺失80人, 有年龄记录279人，平均5& 95岁，最小3岁，最大95岁; 对照组a 1 436人，信息缺失187人，有年龄
8、记录1 249人, 平均58. 69岁，最小4岁，最大92岁。过敏组b 35人，信 息缺失9人，有年龄记录26人，平均53. 73岁，最小19岁, 最大80岁；对照组b 140人，信息缺失17人，有年龄记录 123人，平均54. 47岁，最小15岁，最大81岁。过敏组c 97 人，信息缺失31人，有年龄记录66人，平均57. 02岁，最 小11岁，最大90岁；对照组c 388人，信息缺失55人， 有年龄记录333人，平均58. 07岁，最小9岁，最大95岁。 可见年龄匹配效果良好。性别：过敏组a 359人，信息缺失120人，239人参与 分析，其中男性128人（53.56%）,女性111人（4
9、6.44%）； 对照组a 1 436人，信息缺失302人，1 134人参与分析， 其中男性595人（52.47%）,女性539人（47.53%）。过敏组 b 35人，信息缺失10人，25人参与分析，其中男性17人 （68. 00%）,女性8人（32. 00%）；对照组b 140人，信息缺 失17人，123人参与分析，其中男性77人（62.60%）,女 性46人（37. 40%）o过敏组c 97人，信息缺失25人，72人 参与分析,其中男性43人（59. 72%）,女性29人（40.28%）； 对照组c 204人，信息缺失2人，202人参与分析，其中男 性198人（59. 10%）,女性137人
10、（40.90%）。可见，性别匹 配效果良好。2.3可疑过敏因素入院病情：过敏组a 359人，其中病情危急者57人（15.88%）,病情危急一般 者302人（84.12%）,对照组a 1 436人，其中信息缺失61 人，1 375人参与分析，病情危急者190人（13.82%）,病情 一般者1 185人（86. 18%）o经卡方检验，P=0. 320 2,无统 计学意义，2组入院病情危重程度没有差异。过敏组b 35人, 其中病情危急者6人（17. 14%）,病情一般者29人（82. 86%）, 对照组b 140人，其中信息缺失6人，134人参与分析，病 情危急者24人（17.91%）,病情危急一般
11、者110人（82. 09%）o 经Fisher精确检验，P=l. 000 0,无统计学意义，2组入院 病情危重程度没有差异。过敏组c 97人，其中病情危急者 12人（12.37%）,病情危急一般者85人（87.63%）,对照组 c 388人，其中信息缺失17人，371人参与分析，病情危急 者75人（20.22%）,病情一般者296人（79.78%）。经卡方 检验，P=0. 077 0,无统计学意义，2组入院病情危重程度没 有差异。可见，过敏组患者与对照组患者在入院病情危重程 度方面没有差别。过敏史：过敏组a 359人，其中有过敏者26人（7.24%）, 病情危急一般者333人（92.76%）,
12、对照组a 1 436人，其 中有过敏者127人（8.84%）,病情危急一般者1 309人（92. 76%）O经卡方检验，P=0. 331 0,无统计学意义，2组 过敏史没有差异。过敏组b 35人，其中有过敏者2人（5.71%）, 病情危急一般者33人（94.29%）,对照组b 140人，其中有 过敏者11人（7. 86%）,病情危急一般者129人（92. 14%）。 经卡方检验，P=0. 274 7,无统计学意义，2组过敏史没有差 异。过敏组c 97人，其中有过敏者3人（3.09%）,病情危 急一般者94人（96.91%）,对照组c 388人，其中有过敏者 46 A （11.86%）,病情危急
13、一般者342人（88.14%）。经卡方 检验，P=0. 007 9,有统计学意义，2组过敏史比例不同。可 见参麦注射液使用27 d亚组的过敏组与对照组患者的过 敏史不同，可能是导致过敏反应发生的因素之一。溶媒：过敏组a溶媒记录2 701条，其中0.9%氯化钠注 射液记录1 668条(61.75%), 5%葡萄糖注射液记录918人 (33. 99%),葡萄糖氯化钠注射液记录115条(4. 26%)O对 照组a溶媒记录13 567条，其中0. 9%氯化钠注射液记录7 238 条(53.35%), 5%葡萄糖注射液记录5 908人(43.55%),葡 萄糖氯化钠注射液记录421条(3.10%)。经卡
14、方检验，P 然后进行过敏组b与对照组b的比较，根据联合用药频次情 况，选择频次大于或等于10的药物，共47种药物参与建模 分析。结果见表2,过敏组与对照组相比较，参麦注射液联 合使用甘露醇、甲硫氨酸维B1、维生素B6、依达拉奉等药 物的患者发生过敏的可能性往往很大，而联合使用肝素的病 人发生过敏的情况往往较少。最后，进行过敏组c与对照组c的比较，根据联合用药 频次情况，选择频次大于或等于20的药物，共69种药物参 与建模分析，见表3。过敏组与对照组相比较，参麦注射液 联合使用高渗氯化钠、肌昔、泮托拉口坐等药物发生过敏的可 能性往往较大，而与氢氯毗格雷、三磷酸胞昔、硝酸异山梨 酯发生过敏反应的可
15、能往往更少。3讨论与普通的中药制剂相比，中药注射剂起效迅速、作用强, 由于其直接进入血管、皮下或肌肉组织，且中药成分复杂， 使用不合理等因素，使得中药注射剂的不良反应主要为速发 型，且大部分为变态反应，尤其是I型变态反应6-7 o中 药注射剂中存在的多肽等大分子物质等属于完全抗原，能直 接使人致敏；使机体呈敏感状态，并且除药物本身成分外， 制剂中的添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂及在进 行化学合成时产生的杂质和药物本身的氧化、还原、分解、 聚合等所形成的杂质均能成为过敏原物质而致机体过敏，从 而诱发各种类型的超敏反应。同时，患者个体差异也是造成 过敏反应发生的因素之一，少数过敏体质患者用
16、药后会发生 严重的过敏反应。另外，老年人一般伴有多系统疾病，抵抗 力低下，耐受力下降，脏器功能也下降，往往易发生变态反 应8。参麦注射液作为中药注射剂的一种，亦会有过敏反 应的发生。目前开展中药注射剂上市后临床安全性研究有多种方 法，如基于已发表文献中的相关信息进行文献计量分析、基 于一定时期、一定范围医院内相关病例的病例对照研究以及 大规模前瞻性队列研究等。然而，文献计量研究会受到文献 质量与发表偏倚的限制；病例对照研究易产生回忆偏倚，论 证强度较低5, 9；队列研究由于过敏反应发生率相对较小, 往往要求样本量大，随访时间长，产生的科研费用也相对较 高5, 9。相比以上几种方法，巢式病例对照研究是目前较 为适合于中药注射剂上市后过敏反应研究的药物流行病学 方法之一，既可以通过匹配使在一定程度上减少或避免混杂 因素，又可以使过敏组与对照组之间具有较好的均衡性和可 比性5, 9,使论证更为有力。因而，本文以参麦注射液为 例，基于
