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1、制药工艺验证培训,1,2021/11/17,培训纲要,第一课 第一部分：cGMP达标要求 第二部分： 原料药cGMP标准 第三部分： 验证要求,2,2021/11/17,第一部分,cGMP达标要求 Reqirements for cGMP Compliance,3,2021/11/17,遵守cGMP要求,质量保证系统 标准操作规程 员工培训 内审,4,2021/11/17,标准操作规程,质量体系 校正 OOS 工艺偏差 稳定性项目 员工培训 内审 召回,文件控制 验证 清洗 维护 员工职责 仓储 销售,5,2021/11/17,从开发到验证,开发报告 用途 目的 产品 开发历史 讨论 结论,验
2、证报告 用途 目的 方案 数据 结论,6,2021/11/17,验证基本内容,设施确认 设备仪器确认 原料确认 分析方法验证 清洗验证 工艺验证,7,2021/11/17,Specifications标准,原料 包材 中间检验和标准 成品检验和标准,8,2021/11/17,Change Control改变控制,技术转移 场所变更 设备变更 规模变更 标准变更 工艺变更,9,2021/11/17,Protocols方案,开发 验证 确认 稳定性试验,10,2021/11/17,产品注册：DMF、NDAANDA,制作合格文件 预见问题进行准备 及时答复,11,2021/11/17,准备FDA现场
3、检查,系统为基础的检查原则 质量体系 设施和设备 物料 生产 包装和贴签 实验室控制,12,2021/11/17,6大体系的共同特点,书面批准的规程 能够证明一直遵守书面规程 关键性的缺陷要有不合格状况来确认 员工培训资历 改变控制 意外偏差调查记录,13,2021/11/17,为了满足FDA检查，工厂和6个体系必须处于“state of control受控状态”,14,2021/11/17,常见的cGMP问题,实验室控制 设备清洗 记录报告 工艺控制 原料 水系统,工艺验证 重新加工再加工 质保系统 稳定性 书面规程 改变控制,15,2021/11/17,一些未能通过FDA检查的原因,不充分
4、或没有方案 缺乏沟通 规程不详细 人员培训不足,16,2021/11/17,FDA现场检查中最关心的领域,实验室控制 工艺控制 验证 文件,17,2021/11/17,第二部分,原料药cGMP标准 （指ICH中Q7A部分）,18,2021/11/17,第三部分,验证要求 Validation Requirements,19,2021/11/17,新验证指南,关于药品、API在获准进入市场之前所作的确认 2004.March,20,2021/11/17,新验证指南,一致的批 批准前检查活动挑战性试验 批准后检查活动 最初的批次生产完成 原料药,21,2021/11/17,Validation M
5、aster Plan验证主计划,术语定义 组成部分 支持系统 参考文件 Protocol方案,22,2021/11/17,验证主计划,术语定义 Validation验证 qualification确认,23,2021/11/17,验证主计划的组成要素设施确认,空气控制 空气流动 蒸气 饮用水,真空 锅炉 气压 清洗,24,2021/11/17,验证主计划的组成部分,设备确认 DQ IQ OQ PQ,25,2021/11/17,验证主计划的组成要素,分析方法验证,26,2021/11/17,验证主计划的组成要素,原料确认 API 生产用水 关键辅料 供应商证明和资格,27,2021/11/17,
6、验证主计划的组成部分,工艺验证,28,2021/11/17,验证主计划的组成部分,清洗验证 清洗检验方法擦试、冲洗取样 清洗规程 清洗、消毒剂,29,2021/11/17,验证主计划的支持系统,人员的培训 内部审计 改变控制 再验证 年度产品的审核,30,2021/11/17,制作验证主计划的参考文件,美国FDA指南 新验证指南 March 2004 联邦法典，21，210和211 April 2003 工艺验证通用原则 May 1987,31,2021/11/17,制作验证主计划的参考文件,ICH指南 分析方法验证 Q2A Q2B Q3A Q3B Q3C Q7A,32,2021/11/17,
7、验证行动计划设施确认,HVAC系统 原料储罐 空气压缩机 给水系统 清洗及微生物控制,33,2021/11/17,验证行动计划设备/仪器的确认,校准、维护、操作、清洗规程 罐、混合机、搅拌机、磨粉机、压片机、灌封机 天平、HPLC、GC、分光光度计、溶出度仪、层流和通风罩,34,2021/11/17,验证行动计划分析方法验证,选择性 峰纯度 准确度 精密度 重复性 重现性,检测限 定量限 线性 范围 耐用性,35,2021/11/17,验证行动计划原料确认,API杂质描述 供应商/生产商确认 生产用水,36,2021/11/17,验证行动计划工艺验证,挑战性试验 定义清晰且具体的生产程序 过程
8、控制 确定关键参数、物料、设备、工艺变量 稳定性数据 杂质描述,37,2021/11/17,验证行动计划包装验证,清晰定义具体的包装和贴签程序 过程检查 确定关键参数 在包装容器的稳定性试验 杂质描述,38,2021/11/17,验证行动计划清洗验证,设备和设施 除去残留 除去清洗剂残留 没用可见残留 使用ICH指南中的残留标准,39,2021/11/17,验证行动计划再验证,什么时间？ 为什么？ 怎么做？,40,2021/11/17,为达cGMP验证标准,保持QA系统符合要求 按照计划监控和更新QA系统 遵守新的法规和指南 沟通 在科学框架内使用常规去理解,41,2021/11/17,制药工
9、艺验证培训,刘志锋,42,2021/11/17,第二课 培训纲要,第一部分：工艺验证的定义、范围、历史 第二部分：工艺验证的通用要求 第三部分：原料药工艺验证 第四部分：验证的变更控制 第五部分：清洗验证,43,2021/11/17,第一部分：工艺验证的定义、范围、历史,FDA关于工艺验证的定义 工艺验证（Process Validation)就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定的生产出符合预设标准和质量的产品（FDA工艺验证指南总则1987）,44,2021/11/17,验证范围,1.DQ、IQ、OQ、PQ 2.公用工程和辅助装置的确认与校正 3.分析仪器的确认与校正 4.分析
10、方法的验证 5.产品的放大与中试 6.生产工艺验证关键工艺步骤 7.关键部分的计算机系统验证 8.接触产品设备的清洗和消毒规程验证 9.有计划的进行产品和工艺的回顾性验证 10.无菌产品相关的无菌验证,45,2021/11/17,实施验证的历史（一）,1.开始于19751980 无菌产品的工艺验证 “不能只通过无菌检查来保证产品的安全性” 2.发展期20世纪80至90年代 设备和关键性公用工程系统的确认 工艺验证 分析方法的验证和微生物检测方法的验证,46,2021/11/17,实施验证的历史（二）,3.当前趋势 清洁验证 回顾性验证和再验证 验证的计划和管理VMP OOS和偏差处理 计算机系
11、统 取样,47,2021/11/17,第二部分,工艺验证的通用要求,48,2021/11/17,工艺验证（PV）的定义与目的,定义：用文件证明生产工艺系统在其正常操作环境下能够实现预定功能 工艺验证的目的 1.为系统控制提供文件化依据 2.评价生产方法 3.保证工艺产品达到标准 4.保证可靠性 5.保证产品均一,49,2021/11/17,工艺验证的前提条件,HVAC、水系统、公用工程系统已经过验证合格 生产设备已完成仪器的校正、IQ、OQ 检验方法已通过验证 原辅料、内、外包装材料供应商已通过质量审计 人员已经过相关培训 标准规程、操作过程已建立,50,2021/11/17,工艺验证的意义,
12、优化操作参数 建立操作的工艺限度控制 QA和GMP部门负责检查产品特性 对设备操作参数的运行可靠性做最后的判断,51,2021/11/17,验证方法,前验证 同步验证 回顾性验证 再验证,52,2021/11/17,前验证（简略）,同步验证（简略）,53,2021/11/17,回顾性验证收集数据至少包括的内容,主要的原辅料检验结果 所有的中间体、半成品及成品质量检验结果 生产过程控制检查结果 偏差调查及整改措施 设备的确认及校验情况 客户的投诉 稳定性考察,54,2021/11/17,关键工艺步骤的验证,并不是所有的工艺步骤都需要验证 要将验证的重点放在关键工艺步骤上 关键步骤包括： 任何改变
13、产品形状的步骤 所有影响产品均一性的步骤 所有影响鉴别、纯度或规格的步骤 包括延长储存的步骤,55,2021/11/17,工艺验证方案的基本要求,1.重现性和规模 2.进行“最差情况”下的挑战性研究 3.验证方案应尽可能的简捷、具体 4.提供的检验报告应包括所有的信息 5.尽可能的确定关键变量和变化范围 6.具体的取样方法 7.可靠的检验方法 8.明确操作人员并进行培训 9.验证方案可以采取多种形式,56,2021/11/17,工艺验证应考虑,工艺生产能力 产品均一性 产品纯度 产品质量 可以适当分组,57,2021/11/17,工艺验证方案的具体内容,目的 工艺描述和关键文件清单 关键工艺变
14、量清单 研究方法 检测方法和标准 可接受标准 附件,58,2021/11/17,工艺验证方案应具有以下要素,1.工艺描述 2.研究概述 3.所有的具体设备设施及其校验状态 4.需监测的变量 5.使用的物料 6.产品的生产特性、需监测的方面及检测方法 7.可接受的限度 8.时间表 9.人员职责 10.记录和评价结果的详细方法,59,2021/11/17,简化的验证方案：一张纸的验证方案,目的 相关生产方法 试验次数 工艺变量 工艺范围 试验细节 取样方法 需检查或测量的性能参数 可接受标准,60,2021/11/17,验证标准,连三批试验的结果最低必须符合放行标准（而不是法定标准），最好能符合验
15、证标准 验证可接受标准,61,2021/11/17,三个标准的比较,法定标准,放行标准,验证标准,62,2021/11/17,验证偏差,偏差调查与处理结果 如果有偏差，结果仍然被接受，必须有记录 如果有偏差，结果不能被接受，要找出工艺或检验原因 所有的偏差、解决方法应详细的记录,63,2021/11/17,工艺验证报告,用BPR将工艺记录下来 对生产和最终检测结果详细总结 任何附加工作或相对于验证方案的偏移都应和解释一起记录在验证方案中 将结果和预设目标进行对照审核 在完成所有的修正或重复工作后，由负责验证的小组人作出接受拒绝验证结果的决定,64,2021/11/17,常规再验证,再验证时间表
16、 定期确认维护的控制 通常用于关键系统 高压消毒柜（每年一次） 热空气烘箱 HVAC（过滤器每年一次） 无菌灌装（每六个月一次）,65,2021/11/17,第三部分,原料药工艺验证,66,2021/11/17,原料药工艺验证的规模要求,化学合成部分的验证规模一般为商业批量的80120 微粉处理的验证规模一般为商业批量的20200,67,2021/11/17,原料药关键步骤和关键工艺参数,关键工艺步骤： *有相变的步骤 *引起化学反应的步骤 *改变温度或PH值的步骤 *多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密度或均匀性变化的步骤 *除去关键杂质的步骤 *引入关键杂质的步骤 关键工艺参数 包括配料比、物料浓度、反应温度、PH值、压力、反应时间等,68,2021/11/17,离心工艺的验证,离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤的效能 通过增加取样,检测每台离心机的工艺参数 一般离心后每机湿料至少取一个样品,检测各个项目,以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求,69,2021/11/17,干燥过程的验证,通过相同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据来确定最佳干燥时间范
