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1、从抗菌药物的优化管理到碳青霉烯的合理应用,简介,抗菌药物的优化管理 抗菌药物合理使用的方法 碳青霉烯类的合理应用,抗菌药物使用策略: 部分解决方案?,Dellit T, et al. Clin Infect Dis. 2007;44:159-177.,抗菌药物管理的首要目标: “临床效果最佳化，同时最大限度的减少抗生素使用的非预期效果”,提高最佳临床效果的可能性,提高优势,宿主,评估宿主易感性: 实足年龄及生理年龄 存在合并症 (如营养不良, 糖尿病, 肝 / 肾功能不全) 伴随疾病 (如HIV, 移植, 风湿性疾病) 内科/外科手段干预 (如 血液制品, 药物, 近期手术, 插管) 改变药物
2、的处理: 高动态清除率, 分布容积, 肾功能不全 (如 CRRT),Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30,提高最佳临床效果的可能性,提高优势,宿主,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl) S525-30,关注的致病菌: 金黄色葡萄球菌 MRSA 肠球菌 耐万古霉素 肠杆菌 产ESBL , 碳青霉烯酶 铜绿假单胞菌和不动杆菌 更高的 MICs 多重耐药菌，极端耐药菌,提高最佳临床效果的可能性,提高优势,药物,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl)
3、S525-30,选择使用对病原体敏感的抗生素 “S” = Success,Kollef, et al. Chest. 1999; 115:462-474.Toubes, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:724-730. Engemann, et al. Clin Infect Dis. 2003; 36:592-598. Pelz, et al. Intensive Care Med. 2002. 28:692-697. Lodise, et al. Clin Infect Dis. 2002; 34:922-929. Song, et al. Infect
4、Control Hosp Epidemiol. 2003; 24:251-256.,抗生素的合理使用,改善预后 = 减少 : 医院和感染相关死亡率 感染相关发病率 住院时间 抗生素使用天数 住院费用,Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394 Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al. Chest 1997;111:676685 Garnacho-Montero et al.
5、 Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624,重症感染病人起始不恰当治疗和死亡率的关系,抗菌药物的优化管理 抗菌药物合理使用的方法 碳青霉烯类的合理应用,抗生素合理使用的方法,3R Right Time Right Antibiotic Right Patients,2D Dose Duration,2M Maximal clinical outcome Minimal collateral damage,+,Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 Cur
6、rent Opinion in Infectious Diseases 2011, 24 (suppl 1):S21S31,开始抗生素治疗的指征和最佳时机,Julien Textoris et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 9(1), 97109 (2011),下列患者怀疑感染时： 血流动力学不稳定 神经系统症状 中性粒细胞减少 脾切除术,稳定患者出现严重VAP 稳定患者明确有感染时,稳定患者可疑感染时,开始恰当抗感染治疗时间,2154 例 开始恰当抗感染治疗时间是生存率的预测指标 第一小时内开始恰当抗感染治疗的生存率79.9% 随后的6小时内，每延误1
7、小时，生存率平均减少7.6% 只有50%的病人在最初6小时内接受了恰当治疗,Crit Care Med. 2006;34:1589-96,Survival fraction Cumulative effective antimicrobial initiation,Fraction of total patients,Time from hypotension onset (hrs),0-0.49,0.5-.99,2-2.99,1-1.99,3-3.99,4-4.99,5-5.99,6-8.99,9-11.99,12-23.99,24-35.99,36,Odds ratio of death,
8、Time from hypotension onset (hrs),2-2.99,1-1.99,3-3.99,4-4.99,5-5.99,6-8.99,9-11.99,12-23.99,24-35.99,36,100,10,1,不恰当治疗经常归咎于抗生素的耐药,存在抗生素耐药时更易出现不恰当的治疗 细菌对抗生素的耐药也常常与不恰当的治疗相关,Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138.,不恰当治疗 (%),不动杆菌属,铜绿假单胞菌,金葡菌,其他,肺炎克雷伯,院内感染G- 菌占71%，依次为大肠、肺克、铜绿
9、和不动,G - 71% n=31002,G + 29% n=12668,大肠杆菌,克雷伯菌属,铜绿假 单孢菌,不动杆菌,肠杆菌,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.,掌握病原菌,4912 0-3.3% 1.7%,4556 0-11.1% 1.8%,4163 0-42.2% 17.8%,菌株数 检出率范围 总检出率,2009年泛耐药菌株的检出率,泛耐药菌株指的是对第三、四代头孢菌素、酶抑制剂复方制剂、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和氨基糖苷类均耐药的菌株。但对多粘菌素敏感,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.,4933 21.7
10、-70.8% 41.4%,7992 33.3-78.5% 56.5%,693 0-33.3% 16.0%,菌株数 检出率范围 总检出率,产ESBLs是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.,2009年ESBLs的检出率,10年来中国ESBL的发生率,%,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES. CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904,year,MOHNAR
11、IN 2009-2010监测中 ESBL发生率,%,MOHNARIN 2009-2010,李耘、吕媛等,中华检验医学杂志,2012,Vol35.No1,6787,ESBL流行病学的改变,中国美罗培南敏感性监测Chinese Meropenem Susceptibility Surveillance（CMSS）,2003、2004、2006、2008、2010年, 全国13家教学医院，已经进行5个年度的监测 CMSS2010的折点判定依照CLSI 2011年文件M100-S21规定的折点进行,CMSS2010研究方法,MIC测定：药敏试验按照CLSI推荐的琼脂稀释法测定美罗培南等多种抗菌药物对所
12、有收集菌株的MICs值。敏感（S）、中介（I）或耐药（R）的判定依照CLSI 2011年文件M100-S21规定的折点进行。,CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904,CMSS2010标本来源,呼吸道标本比例降为25.4%,CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904,CMSS2010菌株分布,菌株：13所医院收集到革兰氏阴性杆菌1259株，其中：,CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904,各家医院大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中ESBL的发生率（CMSS
13、2010）,CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904,碳青霉烯治疗产ESBL重症感染的首选,碳青霉烯不被ESBL水解 最小的接种效应 碳青霉烯治疗产ESBL的感染，成功率一直保持在80以上，没有其他类药物的疗效超过碳青霉烯的。 Paterson CID 2004; Bhavnani DMID 2006; Zanetti AAC 2003,多项国际权威指南强力推荐,产ESBLs的肠杆菌科细菌经验用药首选碳青霉烯类，如美平 产AmpC酶的革兰阴性菌经验用药首选碳青霉烯类 (如美平) 或四代头孢菌素 产超级广谱-内酞胺酶(SSBL)的革兰阴性菌碳青霉
14、烯类 (如美平)是唯一可靠、有效的药物,2008年最新推荐：基于耐药的抗生素选择,Nicasio,AM et al. pharmacother 2008; 28: 235-49,耐药时代，美平已是临床的一线选择,抗菌药物的优化管理 抗菌药物合理使用的方法 碳青霉烯类的合理应用,治疗脓毒症的关键环节,控制病灶 充分的液体复苏 恰当的初始抗菌药物治疗,不恰当的抗感染治疗: 是重症患者住院死亡的危险因素(n = 2000),Kollef MH, et al. Chest 1999;115:462-474.,655 (32.8%) infected 169 (25.8%) inappropriate
15、treatment,Inappropriate antimicrobial treatment Appropriate antimicrobial treatment,恰当抗感染治疗对生存率的影响 基于脓毒症亚组流调分析,Kumar A et al. Chest 2009;136:1237-1248,恰当抗感染治疗对生存率的影响 基于脓毒症感染性疾病亚组的分析,Kumar A et al. Chest 2009;136:1237-1248,Micek ST, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(5):1742-1748.,经验性抗感染联合治疗
16、有助于改善GNB导致脓毒症患者的预后,经验性抗感染联合治疗对医院发生的医疗相关感染的影响,Micek ST, et al. AAC 2010;54:1742.,碳青霉烯类主要品种,在全球上市的碳青霉烯1： 亚胺培南：1986 美罗培南：1995 厄他培南：2001 多利培南：2007(中国未上市) 只在东亚市场上市的碳青霉烯2： 帕尼培南/倍他米隆：1993，日本、中国、韩国 比阿培南：2002，日本、中国、韩国,Zhanel GG Drugs 2007; 67:1027-1052 Basetti M Curr Med Chem 2009;16:564-575,对-内酰胺酶的稳定性,碳青霉烯类对质粒介导的超广谱-内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)高度稳定； 可被金属-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药；,美平对G-菌覆盖广、敏感率高,90%/非常好,70%90%/尚可,70%/较差,敏感率/抗菌活性,CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904,对G-菌的MIC90 值对比,0.12 0.5 2 8 32 128,
