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1、第七篇 内分泌系统疾病 第十三章库欣综合征 （Cushings syndrome）即墨市人民医院 内分泌科 陈丰霞n一、掌握库欣综合征的临床表现和鉴别诊断要点。n二、了解库欣综合征的病因及库欣病的治疗原则。讲授目的和要求讲授主要内容定义临床表现诊断和鉴别诊断治疗 Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，常伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多定 义 解剖结构n n n肾上腺位于腹膜后肾上腺位于腹膜后肾脏的内上方肾脏的内上方n n成人重成人重810810克克n n皮质
2、皮质90%90%，髓质，髓质10%10%细胞类型血管下丘脑-垂体-肾上腺轴下丘脑腺垂体肾上腺皮质促肾上腺皮质激素释放激素 CRH促肾上腺皮质激素 ACTH糖皮质激素-皮质醇盐皮质激素-醛固酮性激素-脱氢表雄酮负反馈调节库欣综合症的病因分类n1、依赖ACTH的库欣综合症： a、库欣氏病：垂体分泌ACTH增多，伴肾上腺皮质增生。多数为微腺瘤，少数为大腺瘤。也有未发现肿瘤者（ ACTH细胞增生）。 b、异位ACTH综合症：垂体以外的肿瘤分泌大量的ACTH。n 2、不依赖ACTH的库欣综合症： a、肾上腺皮质腺瘤 b、肾上腺皮质癌 c、不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生。 d、不依赖ACTH的双侧
3、肾上腺大结节性增生。 e、医源性库欣综合症库欣综合征临床类型： 1.典型病例：症状典型，多为库欣病，肾上腺腺瘤,ACTH综合征中的缓进型。 2.重型：主要特征为体重减轻，高血压，水肿，低血钾性碱中毒，多由于癌肿所致，病情进展迅速。 3.早期病例：以高血压为主，向心性肥胖不明显，尿游离F明显升高。 4.以并发症为主者：如心衰、病理性骨折、肺部感染等。年龄较大，库欣综合征易被忽略。 5.周期性或间歇性：机制不清。临床表现（一）向心性肥胖、满月脸、多血质外貌面圆而呈暗红色，胸、腹、颈、背部脂肪增厚，四肢瘦小（脂肪的重新分布）多血质、皮肤菲薄、微血管易透见（皮质醇刺激骨髓致红细胞增多、血红蛋白增多）典
4、型病例（二）全身及神经系统肌无力、下蹲后起立困难，常有不同程度的精神、情绪变化如情绪不稳、烦躁失眠，严重者精神变态，个别发生类偏狂。（三）皮肤表现 面部座疮，皮肤薄，下腹两侧、大腿外侧可出现紫纹（紫红色条纹，由于皮肤薄、蛋白分解亢进、皮肤弹性纤维断裂所致），手脚、肛周等易出现真菌感染。异位ACTH综合征者及较重库欣病患者皮肤色素沉着、颜色加深。向心性肥胖满月脸水牛背女性，11岁向心性肥胖 满月脸 紫纹满月脸 痤疮满月脸 痤疮皮肤紫纹皮肤紫纹 （四） 心血管病变 n高血压常见：肾素-血管紧张素系统激活，对血管活性物加压反应增强、血管舒张系统受抑制,以及皮质醇可作用于盐皮质激素受体等因素有关；n动
5、脉硬化和肾小球动脉硬化n长期高血压可并发左心室肥大、心力衰竭和脑血管意外。n由于凝血功能障碍、脂代谢紊乱，易发生动静脉血栓，使心血管并发症发生率增加。（五）对感染抵抗力下降 长期皮质醇分泌增多使免疫功能减弱，肺部感染多见，化脓性细菌感染不容易局限化，易发展为蜂窝织炎、菌血症、感染中毒症等。患者在感染后，炎症反应往往不显著，发热不明显，易于漏诊而造成严重后果。 （六） 性功能障碍 机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛。男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大）少见，如出现，警惕肾上腺癌。男性：性功能低下，阴茎缩小, 睾丸变软 （七）代谢障碍糖代
6、谢紊乱：大量皮质醇促进肝糖原异生，并有拮抗胰岛素的作用，减少外周组织对葡萄糖的利用，肝葡萄糖的输出增加，引起糖耐量的减低，部分出现类固醇性糖尿病。电解质代谢紊乱：主要为低血钾，明显的低血钾性碱中毒主要见于肾上腺皮质癌或异位ACTH综合症。低血钾使患者乏力加重，引起肾浓缩功能障碍。部分患者因潴钠而有水肿。骨质疏松：病程较久者出现，脊柱压缩畸形，身材变矮。儿童患者生长发育受抑制。1、依赖ACTH的库欣综合征(1)依赖垂体ACTH的Cushing病 库欣综合征中最常见(70%) 好发年龄为2040岁 女性多于男性(女:男 = 2:1) 病因:垂体ACTH微腺瘤(直径10mm或垂体ACTH细胞增生各种
7、类型的病因及临床特点肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生垂体大腺瘤合并双侧肾上腺增生 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。占库欣综合征10%分型：1）缓慢发展型：病情进展缓慢，肿瘤恶性度低，如类癌。与垂体依赖性库欣病相似。2）迅速进展型：肿瘤恶性度高，发展快，临床表现不典型，血ACTH、皮质醇升高特别明显。 2、异位ACTH综合征 (ectopic ACTH syndrome
8、) 正常肾上腺CT扫描异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生常见原因(按发病率顺序)n小细胞肺癌、支气管类癌n胸腺癌n胰腺癌 (胰岛细胞癌)n嗜铬细胞瘤n神经母细胞瘤n甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质n睾丸、卵巢n腮腺n胃肠道肿瘤l占库欣综合征15-20%l成年男性多见l腺瘤直径34cm l重量40g(530g) l包膜完整 n单个多见, 少数为多个 l起病缓,病情不重 l多毛及雄激素增多程度轻 肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚3、肾上腺皮质腺瘤右侧肾上腺腺瘤4、肾上腺皮质癌 l占Cushings syndrome 5%以下l体积常10
9、0g，腺瘤直径5cml包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重: 高血压、低血钾 、女性多毛、痤疮及雄激素增多，可合并腹痛、背痛。 肾上腺腺癌5、不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生 又称Carney综合征或原发性色素性结节性肾上腺病 l多为儿童或青年l库欣综合征表现或为家族性发病l肾上腺多结节(多数直径0.5cml多为良性lACTH降低l大剂量DXM抑制不明显l病因：可能与ACTH以外的激素、神经递质的受体在肾上腺皮质细胞上异位表达有关。6、不依赖ACTH的双侧性肾上腺大结节性增生诊断步骤：(1)是否为库欣综合征（定性诊断）(2)库欣综合征的病因（定位诊断） 诊断及鉴
10、别诊断临床表现：1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别 一、 确诊库欣综合征 1.血生化： 血钾降低、 代谢性碱中毒、糖耐量降低2.影像学检查： X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大 肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI:垂体结节或肿瘤实验室以及特殊检查各型库欣综合征共有的糖皮质激素分泌异常n皮质醇分泌增多，失去昼夜节律分泌，且不能被小剂量地塞米松抑制(1)正常血浆皮质醇 昼夜节律8Am：165441nmol/L4Pm：55248nmol/L 12N 55138nmol/L 3.糖
11、皮质激素异常的测定异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇早晨高于正常，晚上不明显低于清晨(2) 24h尿游离皮质醇(free cortisol)(24hUFC) 血浆游离皮质醇从肾小球滤过。大部分在肾小管被重吸收。小部分随尿排出, 即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率, 不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值 多在304nmol/24h以上n 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高n 库欣病及腺瘤轻度或明显升高n 正常值：130304nmol/24hn 连续3次正常, 可排除库欣综合征 (3) 地塞米松（dexamethasone, dxm）抑制试验目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为
12、外源糖皮质激素抑制 为何选择地塞米松？ 作用强大(泼尼松40倍)而用量小 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 地塞米松D环已经被16-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定目的：鉴别肥胖与库欣病方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。 或口服地塞米松0. 5mg, q6h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC结果：正常人及肥胖者24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50%以下。或尿游离皮质醇抑制在55nmol/24h。 库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下a.小剂量地塞米松抑制试验目的：鉴别库
13、欣氏病、异位ACTH综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松8mg, q8h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC结果：库欣氏病：大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌。 异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制b.大剂量地塞米松抑制试验(4)尿代谢产物测定a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid) 皮质醇和可的松的四氢代谢产物 24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40% 正常：8.333.8mol/24h尿 异常：55mol(20mg)/24h尿 库欣:70mol(25mg)/24h尿（5）血浆A
14、CTH测定 正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别正常值： 8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4Pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml)12Mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml) 垂体性Cushing病 肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质癌 异位ACTH综合症 尿17-羟皮质类固醇 中度增多 中度增多 明显增多 更多尿17-酮皮质类固醇 中度增多 正常或增多 明显增多 明显增多血、尿皮质醇 轻中度升高 轻中度升高 重度升高 更高大剂量dxm抑制实验
15、抑制 不抑制 不抑制 不抑制ACTH 高 低 低 最高ACTH兴奋实验 有反应 半数无半数有 无 有低钾性碱中毒 严重者有 无 常有 常有蝶鞍片 小部分蝶鞍扩大 不扩大 不扩大 不扩大肾上腺CT或MRI 两侧肾上腺增大 肿瘤 肿瘤 两侧肾上腺增大放射性碘化胆固醇 两侧肾上腺显像 瘤侧显像， 癌侧显像， 两侧显像，增大肾上腺扫描 ，增大 增大 或不显影不同病因Cushing综合症的鉴别一、Cushings disease治疗：1. 经蝶窦垂体瘤手术 首选，最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第2
16、3天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后, 泼尼松510mg/d维持612个月。术后46个月ACTH分泌功能可恢复治 疗2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson综合征(即出现垂体分泌ACTH肿瘤或原有的微腺瘤快速增大生成大腺瘤，血ACTH水平高，皮肤黏膜色素沉着）3. 垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率 15%20%4. 垂体大腺瘤：开颅手术药物治疗抑制ACTH分泌的药物赛庚啶溴隐亭丙戊酸钠Cyproheptadine, 抑制血清素引起的ACTH释放，起效较慢，部分患者效果明显，单用可降低血浆ACTH和皮质醇水平。每日剂量24mg。Bromocriptine, 多巴胺能激动剂，疗效不确定，可使用于合并泌乳素升高者。 试用剂量：10-15mg/日，分2-3次服用。-氨基丁酸氨基转移酶抑制剂。 日剂量0.41.2g，分23次服用。二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：n手术治疗切除肿瘤n术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期n糖皮质激素替代治疗: 泼尼松2030mg/d,逐步减量, 维
