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1、肠促胰岛素对糖尿病治疗的研究肠促胰岛素对糖尿病治疗的研究肠促胰岛索具有进食后刺激胰岛索分泌、促进胰岛索生物合成 和抑制胰高血糖索分泌等多种生理功能，在维持血糖稳态上发挥了重 耍的作用。0前认为胃肠道分泌的肠促胰岛素在维持血糖稳态上发挥 了重要的作用，是最主要的激素之一，其主要通过肠道-胰岛轴调控 血糖水平的稳定。肠促胰岛索主要包括GIP及GLP1,其中葡萄糖依 赖性促胰岛素激素(GIP)因其合成及分泌部位主要集中在小肠上端， 位于肠道-胰岛轴上游，在调节血糖稳态机制中可能有独特的作用1 。 GLP1是由肠道L细胞分泌的肠降血糖素之一，能促进B细胞增生和 分泌胰岛素，抑制胃排空产生饱食感。GIP
2、在控制血糖方而的生理作用GIP对血糖的直接调控作用：GIP在维持血糖稳态过程中的生理 作用主要是通过与胰岛3细胞表面的GIPR受体结合刺激胰岛索的合 成和分泌。GIP通过与胰岛B细胞表而的GIPR结合引起细胞内cAMP 的水平升高，通过PKA途径引起胞内Ca2+的水平升高，促进含胰岛 索囊泡出胞，胰岛索分泌增多除了上述的PKA途径，还有町能通过 PI3K及PKB等途径干预胰岛素的合成及分泌2。GIP对血糖的间接调控作用:GIP可促进胰升高血糖素样肽 -1 (GLP1)分泌，近来有研究表明GIP能以剂量依赖方式刺激GLP1分 泌，其作用可能由PKA介导。GIP作用于体内其他细胞调控血糖：GIP可
3、通过与体内其他细胞 作用调节糖代谢，与脂肪细胞表面的GIPR作用可刺激脂蛋白酶活性， 促进脂肪酸合成，达到调节血糖及脂肪代谢的效果；作用于肌肉细胞 促进肌肉对葡萄糖的吸收利用；作用于肝细胞促进肝糖原的合成3。GLP1的结构、分布及体内代谢GLP1来源于胰高血糖素原，主要由肠道L细胞合成和分泌oGLPl 的分泌调节由食物刺激及胃肠道神经内分泌机制参与，食物刺激以糖 类和脂肪的作用较强，而蛋白质和氨基酸的作用很小，刺激的机制可 能与L细胞肠腔侧的微绒毛“感受”肠腔中的营养成分有关4。有 研究证实Ml型胆碱能受体介导成人GLP1的分泌5。GLP1自肠道 分泌入血后主要经过肝脏、肾脏以及被二肽基肽酶I
4、V (DPP-1V)降解。 其中DPP-IV对GLP1的降解作用非常迅速，在12分钟内完成，甚 至GLP1还没离开肠道就被降解，降解产物不再具备GLP1的牛物学活 性。GLP1在控制血糖方面的生理作用GLP1通过与GLP1受体结合而发挥其生理作用。GLP1受体与胰 高血糖素受体一样同属G-蛋白偶联受体，因其7个跨膜结构也称7 次穿膜受体，主要第二信使为cAMPo GLP1受体广泛分布于各组织器 官。GLP1的主要生理作用包括：促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌与 合成。作为胰高血糖素分泌的强抑制剂，抑制快速和餐后胰高血糖 素的分泌，使胰岛素/胰高血糖素比值要符合生理状态。抑制胰岛 B细胞的凋亡。诱导B
5、细胞再生，研究证实GLP1可以刺激胰腺 导管内皮细胞转化为胰岛素样细胞。大量研究还证实GLP1可以抑 制肝糖输出和促进外周组织葡萄糖的作用，以增加胰岛素敏感性。 抑制胃酸分泌和胃排空，降低食欲，从而改善高血糖7。与GLP1相关的糖尿病治疗GLP1通过胰腺与胰腺外作用调节相关激素分泌和食物摄入及直 接调节糖代谢等使血糖维持平衡，但由于GLP1为一短肽，半衰期只 有12分钟,限制了其临床应用，因此，GLP1长效类似物及GLP1 降解酶DPP-IV抑制剂的出现便成为必然。冃前在GLP1长效类似物中, Exenatide及liraglutide已进彳亍了较充分的研究，Exenatid是第一 个被批准上
6、市的肠促胰岛素制剂，含有39个氨基酸，与GLP1受体具 有高度亲和力，并具有GLP1相似的生物学作用。因其N端不易被 DPP-IV分解，故血浆tl/2更长，约达3.34. 0小时。Exenatide主 要通过促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，恢复第吋相胰岛素分泌，延 缓和降低胰高血糖素分泌及延缓胃排空和降低食欲，从而改善糖尿病 患者的血糖控制，适用于使用二甲双肌、磺月尿类或双者合用血糖控制 不佳的2型糖尿病患者。研究显示，Exenatide能使患者的HbAlc水平显著下降，且下降程度与剂量呈正和关。该药为针剂，应于早餐前 及晚餐前1小时皮下注射。Liraglutide：本品为GLP1酰化衍生物, 是
7、一个全激动剂，与GLP1对克隆的GLP1受体有和同的效果8。在 1项为期14周的临床研究中，1次/日皮下注射Liraglutide 1 9mg 1 25mg 及 0 65mg 分别使 HbAlc 下降 145%、140%和 0 98%,而安慰剂组HbAlc增加0 29%,而且有剂量依赖的减轻体重作用。 DPP-IV抑制剂：DPP-IV是一种丝氨蛋白酶,也叫CD26,能剪切在N- 末端倒数第二位上含有脯氨酸或丙氨酸残基的多肽，形成二肽，改变 其生物活性。鉴于DPP-1V是体内、外GIP和GLP1的主要降解酶,故 抑制DPP-IV能增强肠促胰岛素的活性。目前研究较成熟的DPP-IV抑 制剂有Sit
8、agliptin和Vildagliptin 9。尽管现有的动物及临床 研究支持GLP1类似物和DPP-IV抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用， 但它们的安全性和有效性有待进一步的临床考证。参考文献1 Pratley Re, Rosenstack J, Pisunyer Fx, et al. Management of type 2 diabetes in treatment-naive elderly patients:benefits and risks of vildagliptin monotherapy JDiabetesCare, 2007, 30(12):3017-302.2 Vilsboll T,Knop FK, Krarup TThe pathophysiology of diabetes involves a defective amplification of the late-phase insulin response to glucose by glucose-dependent insulinotropic polypeptide-regardless of etiology and phenotype. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(10):4897-4903.
