2012冠脉介入中对比剂应用中国专家共识1.引言 随着血管造影和经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）技术的发展，含碘对比剂的使用越来越广泛，其安全使用和合理选择也日益受到关注鉴于此，共识工作小组通过对现有循证医学证据的系统性回顾，并结合专家的临床实践经验，共同制定了此共识，以规范并指导对比剂的临床使用2.对比剂的分类 目前临床应用的含碘对比剂的基本机构是含三个碘的苯环（3-乙酰-2，4，6-三苯甲酸），根据苯环的个数分为单体和双聚体；按照是否在溶液中电离出离子可以分为离子型和非离子型；按照渗透压分为高渗、相对低渗和等渗对比剂含碘对比剂的发展经历了从离子型到非离子型、从高渗到相对低渗直至等渗的过程第一代高渗对比剂为离子型单体，其渗透压高达血浆渗透压的5–7倍；第二代相对低渗对比剂包括非离子型单体和离子型二聚体，其渗透压与高渗对比剂相比已明显降低，但仍然是血浆渗透压的2倍左右；第三代等渗对比剂为非离子型二聚体，其渗透压与血浆渗透压相等【1】高渗对比剂由于不良反应相对较多，已很少使用目前常用的含碘对比剂以低渗或等渗对比剂为主。
表1 常用含碘对比剂的分类和理化性质 分类结构通用名分子量(MW)碘含量(mg/ml)渗透压(mOsm/kg H2O)第一代（高渗对比剂）离子型单体Ditriazoate6363001550碘酞酸盐6363251700Ioxithalamate6433001890第二代（低渗对比剂）非离子型单体碘海醇821300350680830碘帕醇777300370680800碘普罗胺791300370590770碘佛醇807320350710790离子型二聚体碘克酸1270320600第三代（等渗对比剂）非离子型二聚体碘克沙醇15503202903.对比剂肾病(Contrast induced nephropathy, CIN) 3.1 CIN的定义 部分患者在使用含碘对比剂后24~48小时内，血清肌酐值会升高，一般3天内达到峰值，排除其他的原因后将这种对比剂引起的肾脏损害称为对比剂肾病(Contrast induced nephropathy, CIN)目前，CIN尚无统一的诊断标准，2003及2008年欧洲泌尿生殖放射协会(European Society of Urogenital Radiology, ESUR)给出的定义是使用对比剂后3天内，血清肌酐值绝对值升高≥0.5 mg/dl（44.2 umol/l）或较基础值升高≥25％，并排除其他原因导致的肾损害【2】。
2007年，急性肾损害工作网（Acute Kidney Injury Network, AKIN）提出了对比剂诱导的急性肾损伤（Contrast Induced Acute Kidney Injury，CI-AKI）的概念，将CI-AKI的诊断标准定义为48小时内血清肌酐水平升高>0.3 mg/dl或7天内升高>50％【3】最近有观点主张将CIN由CI-AKI代替来定义对比剂对肾脏的损伤更合适[4]，但目前对比剂肾病的概念仍广泛应用 3.2 CIN的流行病学 CIN是仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的医院获得性肾衰竭的第三大常见原因，占全部医院获得性肾衰竭的11％【5】诊断标准不同，CIN的发生率也不同CIN的发生率与患者的合并症及水化程度等有关糖尿病患者冠状动脉造影后一过性CIN高于非糖尿病患者，肾功能不全合并糖尿病患者PCI术后CIN的发生率远高于肾功能正常的糖尿病患者，且不完全水化者高于完全水化者CIN的发生往往预示预后不良 3.3 CIN的发病机制 CIN的发病机制目前尚未完全阐明但可以肯定的是，CIN的发生是多因素共同参与的结果其核心机制为对比剂引起的肾髓质损伤，这是含碘对比剂的粘度、渗透压及对比剂分子对肾小管的直接细胞毒性共同作用的结果【6】。
3.3.1 肾脏血流动力学变化【7】 渗透压高于血液的对比剂注射入人体后，可引起一系列血液动力学改变，初期诱发肾血管一过性舒张，而后很快进入强烈持续收缩，导致肾脏缺血、缺氧肾髓质对缺氧最敏感，所以损伤最重对比剂所致的渗透性利尿作用使血容量减少，还可引起血管收缩因子(包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、内皮素、钙离子等)和舒张因子(一氧化氮和前列腺素等)的比例失调，进一步加重肾血管收缩 3.3.2 渗透效应在注射对比剂的第一小时，对比剂对肾小管所造成的渗透负荷非常高，其中以高渗对比剂为最严重高渗尿使肾小管内静水压升高，从而降低肾小球滤过压及肾小球滤过率 3.3.3 粘度的影响【8】 在CIN的发生中，对比剂的粘度可能起到更为关键的作用【9】2005年Richared Solomon指出，当对比剂渗透压低于800 mOsm/kg H2O时，粘度成为更重要的影响CIN发生的因素将对比剂注入人体后，血液黏度相对升高当血液流经肾脏时，一方面，当对比剂被肾小球滤过进入肾小管时，即能增加肾小管腔中液体黏度，导致肾小管梗阻，从而使肾小囊压增高、肾小球滤过率下降，肾小管损伤加重，以及肾间质压增加。
另一方面，血液黏度增加后导致肾脏的直小动脉阻力增加，以至于导致直小动脉灌注降低而引起肾髓质缺氧，从而也导致肾小管的损伤 低渗对比剂的渗透利尿作用降低其在血液中的渗透压和粘度，可维持正常肾小球滤过率及肾脏血液动力学过程而等渗对比剂由于与血浆渗透压接近，在体内作用模式与碘普罗胺差异显著，一项动物试验结果显示碘克沙醇可增加大鼠尿液粘度高达50倍[10] 3.3.4对肾小管上皮的直接细胞毒性作用【11】 对比剂的化学毒性可造成对肾小管上皮的直接细胞毒性作用，还可引起尿酸盐沉积、Tamm-Horsfall 蛋白分泌和沉淀，从而导致肾小管阻塞，尤其在血容量不足的情况下更易发生细胞外高渗环境还可通过氧自由基引起的氧化应激诱导肾小管上皮细胞凋亡这些因素都可能导致肾小管的损伤【12】 3.4 CIN的危险因素 CIN的主要危险因素为原有肾功能不全、糖尿病和使用对比剂的剂量过多，其他可能危险因素有心力衰竭、高血压、主动脉内球囊反搏、使用肾毒性药物、高龄和贫血等【13-15】 3.5 CIN的鉴别诊断 介入治疗术后肾功能不全的原因有多种，对CIN的诊断要谨慎，注意与其他病因相鉴别表4 急性肾功能不全的鉴别诊断【16】病因评价肾前性容量不足补液失血补液和输血心输出量减少血管扩张剂和/或利尿剂而不是扩容，必要时需要漂浮导管指导补液治疗肾性肾脏缺血明确是否有肾动脉狭窄肾血管栓塞寻找栓塞征象（如网状青斑）主动脉内球囊反搏放置位置错误检查主动脉内球囊反搏的位置药物影响停用肾毒性的药物肾后性（阻塞性）输尿管阻塞输尿管插管或经皮肾盂穿刺造瘘或外科手术 3.6 CIN的预后 大多数行PCI的患者，应用对比剂后血清肌酐值增高通常为一过性的，即应用对比剂后的 24～48小时内血清肌酐值会增高，3天达峰值，而在7～10天内会回落到或接近基线水平；其转归与肾功能减退及患者状况有关，肾功能严重障碍者可造成不可逆性结果; CIN患者PCI术后并发症发生率更高,且增加晚期心血管事件、死亡【17】及透析的风险【18-19】。
3.7 CIN的预防措施 预防措施包括基础肾功能评估、水化、控制对比剂剂量等，可降低CIN的发生风险 3.7.1 对比剂的选择问题 Barrett等荟萃分析了低渗性对比剂和高渗性对比剂的肾脏毒性这项分析共汇总了31项有关对比低渗性对比剂和高渗性对比剂的临床研究资料，结果发现：低渗性对比剂的肾脏毒性明显低于高渗性对比剂（P=0.02）【20】 一项纳入16项随机、对照临床研究的荟萃分析结果表明，合并慢性肾病但未长期透析的者进行血管造影时，推荐使用低渗对比剂（除外碘海醇和碘克酸）或等渗对比剂另一项CIN 研究领域内样本量最大、来自中国的RCT 研究——DIRECT比较了碘普罗胺370 和碘克沙醇 320在心脏导管介入肾功能损害患者中的肾脏安全性 ，研究结果显示：无论在总体人群或糖尿病人群中，二者的CIN发生风险无显著性差异 基于最新的循证医学证据，在2011ACC/AHA 的UA/NSTEMI[21]及2011ACC/AHA/SCAI的PCI指南[22]中提出低渗对比剂和等渗对比剂的肾脏安全性没有差异，故不再对慢性肾脏病患者使用含碘对比剂时选择何种对比剂进行推荐本专家共识认为，患者如需行冠脉造影或PCI术，低渗对比剂和等渗对比剂均可使用。
3.7.2 基础肾功能评估 在应用含碘对比剂之前评估基础肾功能非常重要基础肾功能评估是预测接受PCI的患者发生CIN危险的重要方法，它可以让医生采取恰当的策略以降低发生CIN的风险肾功能评估方法通常有3种：①血清肌酐（SCr），需要估算的肾小球滤过率（eGFR）或肌酐清除率（ClCr）值下降一半后，SCr才升高，因此不敏感，但是较准确2003年及2008年ESUR制定的CIN诊断标准与2007年AKIN公布的AKI诊断标准，均是用SCr进行诊断② 肌酐清除率（CCr），目前已很少用实测血、尿（需留24小时尿标本）肌酐的方法来计算CCr，而提倡用Cockcroft-Gault公式估算，但是此公式对老年人、儿童及过度肥胖者均不适用，必须注意③估算肾小球滤过率（eGFR），目前最提倡应用依据美国国家肾脏病基金会制定的《肾脏病患者预后及生存质量指导（K/DOQI）》建议，临床医师需根据血清肌酐计算eGFR值作为评估肾功能的指标，推荐使用简化MDRD公式（肾脏病饮食调整研究公式）计算成人eGFRMDRD公式的有效性已在不同的人群得到验证根据我国慢性肾脏病人群特征，我国肾脏病学者已经将该公式进行调整，使之更适合我国人群【23】。
CIN中国专家共识工作委员会建议，对所有患者在使用含碘对比剂检查之前均应计算eGFR值 简化MDRD公式： eGFR（ml/min/1.73 m2）=186SCr（mg/dl）-1.154年龄-0.203（0.742女性） （1.21黑人） 适合中国人的改良形式【23】： eGFR（ml/min/1.73 m2）=175SCr（mg/dl）-1.234年龄-0.179（0.79女性） 针对紧急情况，如果使用含碘对比剂进行PCI治疗的获益大于等待的危险，2009年的《对比剂肾病中国专家共识》提出同意在没有评估肾功能的情况下进行操作【24】 3.7.3 水化 通过动物实验观察分析及随机临床研究证实了水化是降低CIN发生风险的关键【25】水化可以增加肾血流量，减少肾血管收缩，减少对比剂在肾脏停留时间，减少管型形成，从而降低对比剂肾病的发生率2011ACC/AHA 的UA/NSTEMI患者管理指南及2011ACC/AHA/SCAI的PCI指南[22]建议行心脏导管。