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1、小儿炎症性肠病探究进展摘要：炎症性肠病（IBD）中的溃疡性结肠炎（UC） 和Crohn病（CD）近年发病有上升趋势，正逐渐被认为是儿 童和青少年主要的慢性肠道疾病。其发病机制包括肠道粘膜 的原发损害及炎性反应扩大两个阶段。花生四烯酸（AA）的 代谢产生前列腺素及白三烯与炎症直接相关。UC的临床特征 为混有血的大便及排便时下腹痉挛性痛；CD则为恶心、呕吐、 腹部饱满及压痛。诊断首先应除外肠道感染。药物治疗方面 为干扰AA代谢，即调节可溶性介质或减弱炎性细胞，如柳 氮横胺毗噪等药物的应用。免疫抑制剂环胞菌素已在严重UC 患儿中应用，对皮质激素耐药或不耐受的严重CD患儿也有 好处。适时的外科手术可减
2、少合并症，近年因内科治疗的进 展，IBD患儿的肠切除率已显著减少。炎性肠疾病（IBD）中的两种主要形式溃疡性结肠炎（UC）和Crohn病（CD）,逐渐被认为是儿童和青少年 主要的慢性胃肠道疾病。本文就IBD的流行病学、发病机制、 诊断方法及治疗进展进行综述。流行病学小儿IED的流行病学的地理分布有区域差异，欧洲西 北部和北美比其他地区发病率高。在发展中国如印度等国较 少见，但在英国出生的印度裔儿童发病率较本土髙，提示工 业化的环境因素与发病有关。近年来CD在苏格兰发病有上 升趋势，英国CD发病率可能接近10/100000, UC的发病率 为6. 85/100 000,美国IBD发病率10-19
3、年龄组UC的发病 率为2. 0/100 000, CD发病率为3. 5/100 000o儿童期UC和 CD的发病率无性别差异。一项国际流行病学调查显示阳性家 族史重要性。最新资料表明UC和CD 一般在10岁左右被诊 断。很多5-16岁诊断为IBD的儿童，在婴儿期曾有类似特 征1,现已有婴儿确诊为IBD的病例。发病机制IBD的确切病因尚不清楚。已知道炎症的发病机制包 括两个阶段2：第一阶段为肠道粘膜原发损害。其可能来 自肠腔内刺激，如饮食抗原或感染性微生物的持续存在；粘 膜屏障的内在缺陷；粘膜的免疫系统先天异常导致对内在因 素和防御反馈系统的反应增强。第二阶段，炎症反应扩大。 炎性细胞如淋巴细胞
4、、中性白细胞、巨噬细胞等积聚在最初 损害部位，产生炎性介质，如细胞激动素，花生素、自由基及被体成分。IBD的炎性反应与花生四烯酸（AA）代谢密切相关。 AA是一类可溶性炎性介质的起源，可从细胞外得到或从细胞 内释放，被环氧化酶、脂氧化酶及单氧化酶调节，环氧化酶 催化AA转化血栓素等生物复合物及一些前列腺素的前休。 环氧化酶的两种不同的异构体：前腺素合成酶1和2,后者 产生与炎症和生长调节有关的前列腺素。研究表明特定的非 笛体类消炎药对这两种酶的活性有不同的抑制作用3,此 类药可减轻炎症反应双避免伤害正常细胞生理活动需要的 前列腺素。脂氧化酶介导了 AA氧化的另一个途径。有三种 主要的脂氧化酶，
5、其中5-脂氧化酶的产物白三烯构成一组重 要的炎性介质，以驱动白细胞、影响淋巴细胞活性及使平滑 肌收缩等。研究表明人类小肠和大肠上细胞可合成白三烯4,与肠腔炎症有关。可溶性水性介质水平升高与疾病严重度相关5UC患者直接肠透析液中三烯B4的水平明显高 于对照组。用特异性药物制白三烯的合成，减轻了炎症并加 速患鼠IBD的愈合。这些发现表明在IBD的发病机制上脂氧 化酶的重要性。临床表现UC的特征性表现是混有血的大便及排便时下腹部痉 挛性疼痛。根据大便的频率、腹部压痛程度、发热、血红蛋 白血蛋白的量，可把病症分为轻、中及重度。儿童有比成人 更高的需要结肠切除的危险性，但近20年中UC儿童行结肠 切除已
6、显著减少。Gryboki等报告，一组38例小于10岁 的UC,其中71%有全结肠炎，随访7年，仅2例进行结切除 术，证实结肠镜检查随访癌变可以避免预防性肠切除。CD的症状经常不明显而造成诊断延迟。现有症状常可 提示病变部位，如餐后脐周痛及右下腹压痛常提示因盲部受 累，约80%的儿童为此型。一项研究示31例经内镜和组织学 证据诊断为CD的儿童，其中42%胃及十二指肠受累，早期陈 述是饱满感、恶心、呕吐及上腹痛7,广泛的小肠病变常 合并弥散的腹部压痛、腹泻及厌食，CD的表现常类似UC。肛周活动性炎症（皮肤乳头状瘤、深的肛裂、会阴痿）常是CD的早期体征。除胃肠道症状外，儿童可有明显的肠外症状，如生长
7、后、体重减轻、关节炎及皮肤病损等。此类关节 炎通常影响大关节，如膝、踝和骯，关节症状发生与疾病的 活性一致。组织相容抗原-B27阳性CD患儿可发生强直性脊 柱炎。肠外表现可能先于胃症状，引起诊断错误及延迟。生 长受阻在CD患儿中比UC中更常见。在青春前期CD病人中 生长受阻发生率高达60%-88%8,性成熟延迟常合并于生长 受阻。研究证明生长受阻是由于热量摄取减少9,而生长 激素水平正常。口腔溃疡常存在于IBD的早期，频繁发作于 疾病活动期。皮肤损害如结节性红斑、坏疽性脓皮病及广泛 坏死性丘诊可见到。肾结石在6%的病人中出现，其他合并症 有输尿管积水、肾盂积水及肾盂肾炎，极少数有肾功能不全。
8、肝胆系统在4%的病人中受影响，最常见的是硬化性胆管炎。 眼科学合并症如内障、眼压升高等可以由IBD本身造成或是 激素等药物治疗的结果，对于所有长期激素治疗的儿童间隔 6个月应做眼科检查。诊断 1.除外肠道感染 在确定儿童UC和CD诊断 前最重要的是除外肠道感染，沙门菌、志贺菌、弯曲杆菌、 耶尔森菌、难辨梭状芽鞄歼菌、兰氏贾第鞭毛遗忘及溶组织 阿米巴等病原引起的感染有关IBD相同的临床表现。在一些 病倒中急性胃肠炎可能合并或激发IBD初次发作。 2.实 验室检查筛查试验包括大便检查及血常规检查，Holmquist 等注意到血小板增多、低血清白蛋白、高血清精蛋白水平在 UC中与结肠的炎症密切相关，
9、急性阶段反应物（血沉、C反 应蛋白及血清粘蛋白）在CD中比率稍低于前者。如果白细 胞和血小板计数，血沉、C反应蛋白和血清白蛋白结果都正 常，则慢性IBD的诊断可能性不大10o近年儿童IBD血清 学研究表明，核周抗中性粒细胞胞浆抗体对UC诊断的特异性为92%,抗发面酵母抗体对CD的特异性为92%,抗发面酵 母抗体对CD的特异性为95%-100%。这两种抗体阳性有助于 IBD的诊断及选择及治疗方案llo3放射核医学99mW（99mTc）扫描是近年来对儿童IBD用于监测、定位、描 述疾病性质的一项非侵入性的新技术。方法是用99mTc-六环 甲基丙烯胺厉标记白细胞闪烁照相，研究证明其结果与内窥 镜检查
10、、放射学、外科方法等检出疾病分布之间有高度相关 性。已被儿科用于IBD的筛查及随访。 4. X平片特征可评估UC的严重性和炎症的程度：粪便残渣的量和位置。 残渣仅在炎性肠近端出现，如残渣在乙状结肠则表示有直肠 炎，如无残则为活动性结肠炎。肠结膜边缘的形态。炎症 显示为颗粒状、不清晰、不光滑、虫蚀样则提示有溃疡。 结肠袋壁的宽度增加是肠壁水肿的早期表现。结肠内径超 过正常时中毒性巨结肠。结肠直肠壁的厚度增加提示肉芽 肿2。CD的X线平片可看到小肠梗阻，结肠方面的表面与UC相似。 5.钦灌肠的特征钦灌肠会增加严重患儿穿孔 的危险性。UC病人的顿灌肠，常见粘膜粗糙或细胞颗粒变化 及烧样溃疡，随病变扩
11、展其残余粘膜形成网状结构，发炎水 肿的粘膜形成息肉样表现即炎性假息肉。CD早期现粘膜颗粒 性变伴淋巴滤泡增大，粘膜溃疡产生特征性“口疮”样损 害，可以自然消退或间歇式复发，常见增大和加深，临近的 溃疡彼此相连成纵型溃型，水肿粘膜升高产生“鹅卵石”症。 6.超声及CT特征UC患儿局限于结肠粘膜的炎症在 断层图像上不能识别。肠壁水肿时明显的壁增厚保留分层现 象，不同壁层在超声像上表现回声不同的“靶”征象。CT检 查也可等到相似现象，CT诊断中毒性巨结肠如结肠壁变薄、 肠腔扩张及结肠积气症等比平片和领灌肠更易显示。7.内镜检查 儿童CD早期结肠镜检可以看到“口疮样”溃疡， 中心覆有0.5-2mm腐烂
12、组织，周围组织充血水肿，溃疡呈跳 跃分布，其间有正常粘膜。病情进展时，形成纵型、匐行性 溃疡及“鹅卵石”样改变，最后可见肠腔狭窄及炎性息肉。UC早期结肠镜检查所见有粘膜水肿、充血及正常血管分布形 成消失，然后是在总的炎性背景上产生肉芽、组织变脆、易 损伤、小浅溃疡及糜烂。与成人不同，儿童UC的病变可表 现为斑点状分布。随病情进展，因严重粘膜溃疡而形成假息 肉和粘膜桥，最后导肠管变短13。一般认为CD比UC癌 变风险小得多。研究表明活检所见的肠粘膜发育不良是结肠 癌前表现金标准，结肠镜检查在可治疗阶段发现癌或癌前病 变14 o对全结肠炎超过8年或左侧结肠炎超过12-15年 者应进行内镜随访。治疗
13、 内科治疗IBD是原因不明的肠粘膜的炎症 反应，AA代谢产物在发病中起重要作用，所以可使用干扰 AA代谢的药物。皮质醇类药物能稳定细胞膜的磷脂酶，使 AA不易产生而减少白三烯的合成。柳氮 磺胺毗噪(SASP)中 的5-胺基柳酸(5 ASA)能抑制5-脂氧化酶的活性成分。 Zileuto是口服的直接抑制5-脂氧化酶的药物，MK-886(L-663、536)通过抑制5-脂氧化酶的激活蛋白起作用。 轻度活动性UC儿童一般口服SASP或5-ASA,可单用或合并 每夜类固醇皮质激素或mesalamine灌肠。为减少副作用最 初 SASP 剂量是 2540mg (kg d),可增至 50-75 mg (k
14、g d)(最大4g/d)o某些患儿对SASP无效或过敏，但5-ASA可能 有效。中度和重度的患儿有显著的腹部痉挛、频繁的血便、 贫血和低蛋白血症，可口服强的松，也可用静脉内甲基强的 松龙和氢化考的桦冲击治疗。Gold等报道，10例严重UC患 儿冲击治疗2周以上，随访7个月，6例缓解，2例需外科 手术，2例仍有活动病变。皮质激素每天给药用药用至痛性 痉挛和便 血减轻后每1-2周减量2. 5-5. Omg,还可用隔日晨 一次给药法。有报道隔日给药可减少频繁恶化的成人UC病 人的复发率。CD的治疗应根据不同的病症、部位、受累肠管 的范围以及合并的肠外形式表面而个体化。研究表明强的松 诱导CD缓解较S
15、ASP更快而且持久。SASP能减少CF小肠病 变的症状，在结肠和回结肠中也非常有效，激素的隔日疗法 既能抑制UC和CD患儿的慢性活动性症状，又可避免对生长 的抑制，新的皮质醇制剂如布地奈德(budexonide)对下丘 脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用比较常规皮质醇低，此剂对减 少儿童因使用激素而诱发的生长受阻及骨质疏松等副作用 将是有益的1，5o对于儿童UC和CD,免疫抑制剂如硫口坐嗥吟(azathoprine)或硫基13票吟(6-MP)能抑制70%激素依赖 和病情顽固患儿疾病的活动性。从而可减少激素用量或停止 使用16 o 推 荐剂量 6-MP 1-1.5 mg (kg - d)及 azath
16、oprinel. 52. 0 mg (kg d) o 研究表明激素加 6-MP 比 单用激素缓解快。环胞菌素已在少数严重的UC患儿中应用17 o Treem等报道6例有严重UC的儿童口服环胞菌素，最初全部缓解，但在开始治疗后8个月内4例进行了切除术, 所以此剂的长期效果还不肯定。环胞菌素对激素耐药和激素 不耐受的严重CD患儿有好处18,但要确定此药在CD患儿 中的应用还需做进一步的研究，较新的5-ASA有免疫抑制剂 对于激素依赖和难治患儿的有效性和安全性，已减少了儿童 的结肠切除率。营养评估和支持法在IBD儿童中的重要性已经很明 确。肠道内外增加卡摄入的方法，都可逆转生长受阻。推荐 的热卡量公斤体重基础值，常高于正常儿童70-100卡/ (kg d)/,因为患儿体重常常较低，推荐的蛋白摄入量 与正常儿童相同。CD患儿行广泛肠切除术后引起的短
