2021年血管新生与疾病

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1、血管新生与疾病 张张万江 教 授石河子高校医学院病理生理学教研室 二一年十月 石河子高校医学院 SHIHEZI UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE1.一，血管新生的概述；二，血管新生的分期与方式；三，血管新生的调调控；四，血管新生与疾病的发发生与防治；Outline2.第一节节 血管新生的概述 在个体发发育和组织组织器官形成过过程中，必有微血管的形成，这这些微血管按组织组织器官功能的不同，形成具有肯定外形的三维结维结构，这这就是器官组织组织的微血管血液灌流系统统-微循环单环单位(microciculatory unit)；3.第一节节 血管新生的概述器官和组织组织 的血

2、管系统统形成有2个主要过过程： (1)血管形成或称血管发发生（vasculogenesis）： 主要发发生在胚胎早期，其血管直接由成血管细细胞长长成，是血管从无到有的过过程；(2)血管新生(angiogenesis):主要在原有的毛细细血管与(或)微静脉基础础上通过过血管内皮细细胞的增殖和迁移，从从前存在的血管处处以芽生或非芽生(或称套叠)的形式生成新的毛细细血管； 4.5.一，血管新生的概述；二，血管新生的分期与方式；三，血管新生的调调控；四，血管新生与疾病的发发生与防治；Outline6.其次节节 血管新生的分期与方式一，血管新生的分期 血管新生是一个发发生，进进展的过过程，因此，可以人为

3、为地将此过过程分为为3期： （1）初期：多种体内外的刺激使得促血管生成因子分泌增加，在局部积积聚，从而诱诱使血管新生；能够够引起这这一变变化的刺激有血管损损耗，创创伤伤，肿肿瘤生长长，局部炎症反应应，以及某些细细胞因子等； 7.其次节节 血管新生的分期与方式（2）增生侵入期： 这这一阶阶段发发生的变变化有蛋白酶降解细细胞外基质质，松解内皮细细胞与四周组织组织的粘附，内皮细细胞增生，迁移和浸润润； （3）成熟分化期： 包括血管腔形成，内皮细细胞分化，血管结结构的整修，改建，毛细细血管网可依据组织组织需要进进一步增生变变密或退化变变疏，成熟的血管最终终形成； 8.其次节节 血管新生的分期与方式二，

4、血管新生的方式 血管新生主要是指毛细细血管新生，新生血管的生长长方式分为为2种：（1）芽生式：是指新生的毛细细血管在原有的血管基础础上发发芽，分头头呈线线性长长出，一些促进进血管新生的因子如VEGF常作为趋为趋化剂剂指引出芽生长长的方向，即出芽生长长的毛细细血管尖端指向分泌VEGF等因子的方向； 9.其次节节 血管新生的分期与方式（2）非芽生式：是指原有的毛细细血管被横贯贯血管的间质间质突起纵纵向一分为为二，称为为2条新的毛细细血管；在此之前，被分割的毛细细血管常发发生内皮细细胞增生，管腔变变大，这这种血管新生方式的逆过过程是毛细细血管测测向融合，常能形成较较粗的血管；近年来，又新发觉发觉一种

5、血管生长长方式称为为套入式血管新生(intussusceptive angiogenesis)；按此种方式生长时长时已有的毛细细血管呈柱状插入管腔，不需要内皮细细胞出芽，在管腔形成套入式的血管生成； 10.其次节节 血管新生的分期与方式 此种血管生长长方式不仅仅在毛细细血管网的形成中，而且在已有毛细细血管网的改造方面都有重要的作用； 血管网络络形成时时，这这2种血管新生方式同时发时发生；而就器官特异性而言，脑脑血管发发育以芽生方式生长为长为主，肺血管增生以非芽生方式生长长为为主； 11.12.一，血管新生的概述；二，血管新生的分期与方式；三，血管新生的调调控；四，血管新生与疾病的发发生与防治；

6、Outline13.血管新生的平稳稳学说说：正常情形下血管新生的诱导诱导 与抑制处处于平稳稳状态态，一旦此平稳稳打破就会激活血管系统发统发 芽长长出新生血管；血管的新生受到促进进因子(即血管新生诱诱导导因子)及抑制因子(即血管新生抑制因子)的调调控，2种因子的平稳稳使血管处处于正常的生长长状态态； 第三节节 细细胞新生的调调控14.一，血管新生诱导诱导 因子1.血管内皮生长长因子(VEGF)：1993年有Senger等发觉发觉 的，是一种可特异性的促进进血管内皮细细胞有丝丝分裂的因子；第三节节 细细胞新生的调调控15.第三节节 细细胞新生的调调控作用：可特异性的促进进血管内皮细细胞有丝丝分裂，

7、 特异性的刺激内皮细细胞增殖，并可增加内皮细细胞的通透性，但不促进进基底膜的破坏和炎症反应应； VEGF在血管新生中,被认为认为有促进进毛细细血管融合，大血管生成的作用；16.第三节节 细细胞新生的调调控影响因素：很多因素均可影响VEGF的产产生，如活化的癌基因产产物Src蛋白，NO等，其中缺氧对对其影响最大；据报报道，细细胞在无氧的条件下，VEGF的合成可增加12倍；缺氧对对VEGF的上调调作用是通过过缺氧诱诱导导因子增加VEGF的转录转录，并通过过VEGF mRNA3，端修饰饰增加其稳稳固性，延长长其半衰期而实现实现的； 17.第三节节 细细胞新生的调调控发挥发挥作用的方式：是通过过与受体

8、结结合后，受体发发生自身磷酸化，诱发诱发一系列信号转导转导机制，从而发挥发挥生物学效应应； 18.第三节节 细细胞新生的调调控一，血管新生诱导诱导 因子2.成纤维细纤维细 胞生长长因子(FGF)：是一组组多肽肽性成纤纤维细维细 胞的有丝丝分裂原；FGF分为为aFGF和bFGF；两者结结构上有80%的同源性；其中争论论最多的是bFGF对对血管内皮细细胞的增殖作用； 19.第三节节 细细胞新生的调调控作用：它们对们对内皮细细胞有趋趋化性，直接刺激内皮细细胞释释放基底膜降解酶，并刺激内皮细细胞的迁移和增殖，形成新血管； 发挥发挥作用的方式：是通过过与受体结结合后，诱发诱发一系列信号转导转导机制，从而

9、发挥发挥生物学效应应；很多细细胞表面具有bFGF受体(FGFR)，为为一种跨膜受体，是一种高亲亲和力受体； 20.第三节节 细细胞新生的调调控一，血管新生诱导诱导 因子3.促血管生成素(angiopoietin，Ang)与血管生成素(angiogenin) ：促血管生成素(angiopoietin，Ang)是一种糖蛋白，由血管内皮细细胞和内皮前体细细胞产产生；21.第三节节 细细胞新生的调调控Ang有2个亚亚型，即Ang-1和 Ang-2，Ang-1有促进进血管生成的作用，Ang-2具有抑制血管生成的作用；Ang-1和 Ang-2是共用一个受体(Tie-2)； Ang-1是通过络过络氨酸磷酸化

10、而激活Tie-2的，Ang-1与Tie-2受体结结合后，趋趋化局部间质细间质细 胞，诱导诱导间质细间质细 胞分化为为血管周细细胞和平滑肌细细胞，刺激基质质沉积积而形成血管； Ang-2是Ang-1的竞竞争性抑制物； 22.第三节节 细细胞新生的调调控 此外仍有多种炎症介质质兼具有直接和间间接促血管生成作用，如TEF，PGE1，PGE2，IL-1，IL-6，Il-8和NO等； 除上述介质质外；仍有转转化生长长因子，血小板源性生长长因子(PDGF)也是重要的血管新生促进进因子，具有部分直接作用； 成年机体中，诱发诱发血管新生的刺激因子通常来自内皮细细胞邻邻近的组织组织；这这些因子能对对内皮细细胞增

11、殖，分化，迁移等环节环节中的一个或数个环节环节起诱导诱导作用；多种细细胞能够够合成，分泌这这些因子，单单核-吞噬细细胞是其重要的来源； 23.第三节节 细细胞新生的调调控二，血管新生抑制因子 成年机体的血管新生不如胚胎普遍，血管新生的速度在生理状态态下也远远比病理状态态下慢（如肿肿瘤），这这与体内存在血管新生抑制因子有关；血管新生抑制因子主要有血管新生抑制素，内皮细细胞抑制素，组织组织 金属蛋白酶抑制剂剂(TIMP)，软软骨源性抑制剂剂(CDI)，凝血酶敏锐锐蛋白-1(TSP-1)，血小板因子-4(PF-4)，干扰扰素诱导诱导 蛋白-10和迁移抑制因子(MIG)等； 24.第三节节 细细胞新生

12、的调调控二，血管新生抑制因子1.血管新生抑制素（angiostatin） 血管新生抑制素是1994年首次发觉发觉 的；它是纤纤溶酶原的降解片段，是纤纤溶酶原98-440氨基酸残基片段，也是纤纤溶酶原N端片段； 某些蛋白水解酶(如弹弹性蛋白水解酶)在体外与纤纤溶酶原或纤纤溶酶作用即可产产生血管新生抑制素； 一般认为认为 血管新生抑制素是由肿肿瘤细细胞合成或与肿肿瘤细细胞有关； 25.第三节节 细细胞新生的调调控作用：血管新生抑制素能够够特异性地抑制内皮细细 胞增殖，可选择选择性地调调控E-选择选择素的表 达，从而抑制内皮细细胞增殖； 26.第三节节 细细胞新生的调调控二，血管新生抑制因子2.内皮

13、细细胞抑制素(endostation) 内皮细细胞抑制素是胶原XVIII的C端片段，是胶原XVIII在某些酶的作用下裂解生成； 27.第三节节 细细胞新生的调调控作用：内皮细细胞抑制素可与细细胞表面的硫酸类类肝 素硫酸盐盐蛋白多糖结结合，通过过bFGF的竞竞 争，干扰扰有丝丝分裂的生长长因子信号，从而 达到抑制细细胞增殖的作用；对对内皮细细胞增 殖的作用较专较专一，且较较血管生成抑制素强； 此外，它能促进细进细胞的凋亡；28.第三节节 细细胞新生的调调控二，血管新生抑制因子3.组织组织 金属蛋白酶抑制剂剂(tissue inhibitor of Metalloproteinase，TIMP)

14、TIMP能抑制基质质金属蛋白酶(matrix matallo Proteinase，MMP) 29.第三节节 细细胞新生的调调控 MMP是由内皮细细胞分泌的，它能够够使内皮细细胞迁移，新血管生成；当MMP被TIMP抑制后血管生成即被抑制；所以近年来在脏脏器炎症纤维纤维化和肿肿瘤的争论论中，试图试图激活TIMP，使MMP抑制，血管生成阻断,炎症纤维纤维化中止，肿肿瘤缩缩小； 30.第三节节 细细胞新生的调调控二，血管新生抑制因子4.凝血酶敏锐锐蛋白-1(thrombospodin-1，TSP-1) TSP-1存在于血小板a颗颗粒中，是一种糖蛋白；但TSP-1并非血小板所特有，巨核细细胞，血管内皮

15、细细胞，平滑肌细细胞与成纤维细纤维细 胞均可合成TSP-1TSP-1是一种内源性血管新生抑制剂剂； 31.第三节节 细细胞新生的调调控作用: （1）TSP-1在体内是血管新生的抑制物，能够够阻断血管生长长因子诱导诱导的毛细细血管内皮细细胞的增殖，迁移和管腔的形成，同时时能加强平滑肌细细胞对对PDGF所引起的增殖和迁移反应应； TSP-1对对内皮细细胞的增殖，迁移，蛋白酶生成，条索状结结构组组成，管腔的形成等多个过过程均有影响；（2）TSP-1与内皮细细胞特殊是微血管内皮细细胞黏附，是调剂调剂血管新生和血栓形成的中心环节环节；（3）TSP-1仍能调调控内皮细细胞表型，调剂调剂血管新生； (4)

16、P53能够够促进进TSP-1表达； 32.第三节节 细细胞新生的调调控二，血管新生抑制因子5.血小板因子-4(platelete fact-4,PF-4) PF-4来自血小板；PF-4能与氨基葡糖基结结合，阻碍bFGF与受体结结合，从而抑制血管生成； 33.第三节节 细细胞新生的调调控 当然，血管新生的调调控除了受上述诱导剂诱导剂 ，抑制剂剂的作用外，仍有很多因素如细细胞微环环境的转变转变(如缺氧，pH，NO)，癌基因(c-ras)的激活，抑癌基因的突变变(p53)等均可通过过影响VEGF的表达而调调控血管新生； 34.35.一，血管新生的概述；二，血管新生的分期与方式；三，血管新生的调调控；四，血管新生与疾病的发发生与防治；Outline36.第四节节 血管新生与疾病的发发生与防治一，肿肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗疗 血管新生性疾病主要是指与微血管反常生长长相关的疾病，表现为现为 血管新生过过度，缺陷或抑制；此类类疾病包括各种肿肿瘤，糖尿病视视网膜病，血管瘤，牛皮癣癣，类风类风 湿性关节节炎，月经经失调调等血管反常增生的疾病以及冠心病，心肌梗死后，脑脑梗塞后，血管闭赛闭赛 性血栓性