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1、工艺验证与常用数理统计方法 第一节工艺验证一、概述(一)目的 工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品，即通过验证，证明被验证的产品工艺处于“受控状态。 产品质量受众多因素的影响，每个工序常归纳为人、机、料、法、环五大因素，剂型不同、品种不同，其质量特征、工艺条件也不同，所以应有不同的工艺验证方案，指定合理的验证验证标准，确保工艺验证的有效性。 工艺验证是确保质量目标的关键要素，其重要性可以从以下三项产品质量保证目标反映出来。 1.产品的设计和产出应符合优质、平安和有效的原那么 产品设计是产品质量产生阶段，即产品的开发过程，设计质量约占全部产品质量的40%
2、，要以工艺验证来证明设计能满足产品质量要求。 2.产品质量应在药品生产全过程中形成 药品生产全过程中包含了人员、硬件、软件、监控等影响因素，要以工艺验证来证明药品生产全过程能按标准要求生产。 3.生产工艺中的每一个环节都能得到控制 以工艺验证来证明工序处于受控状态，药品生产全过程能得到有效控制，保证最终产品质量。(二)意义 验证是正确地、有效地实施GMP的根底，也是实现“预防为主的有效措施。具体表达有： 1.验证是一个证实或确认设计的过程。设计要符合产品优质、平安、有效的原那么。 2.验证是一个确立文件的过程。验证前要有文件的草案或初稿,如工艺规程、标准操作规程、批生产记录、内控标准、检验操作
3、规程等；通过验证来证明文件的适用性。 3.验证是一个提前发现问题的过程。验证时可做最差条件试验 、“极限试验和“挑战性试验等。(三)验证与确认 验证：通过检查和提供客观证据，说明规定的要求已经满足的认可。 确认：通过检查和提供客观证据，说明一些针对某一特定预期用途的要求已经满足的认可。 上述定义说明，确认是验证全过程中的局部内容，几个确认过程可完成整个验证，如设备验证含预确认(设计确认DQ、安装确认IQ、运行确认OQ、性能确认PQ。(四)工艺验证与工艺试验 工艺验证与工艺试验是产品开发过程中两个不同阶段，总目标一致，阶段目标不一样。具体见附表1附表1 工艺验证与工艺试验区别表 时段内容目的工艺
4、试验工艺验证工艺开发过程中正式投产前工艺条件优选试验工艺条件的稳定性考察确定最佳工艺条件证实设 定的工艺条件稳定、可靠二、工艺验证方式与条件 工艺验证和其他验证一样，其方式可分为前验证、同步验证、回忆性验证和再验证等。(一)前验证 前验证是指新产品、新工艺等正式投产生产使用前，必须完成并到达设定要求的验证。对新产品来说前验证是产品开发的终点，正式生产的起点，是较全面的验证，也是最根本的验证，一般对生产要求高的如无菌制剂或历史资料缺乏的产品采用前验证。常用于： 产品要求高或有特殊质量要求的产品； 靠生产控制或成品检验缺乏以确保重现性的工艺过程； 缺乏历史资料的新产品、新工艺等。 1.采用前验证应
5、具备以下条件 1有较充分和完整的设计开发资料(文件草案)； 2有试验记录,记录中反映出数据没有明显的异常波动情况； 3设计参数已经过优选确定,控制范围已明确； 4产品的稳定性试验已有结论。2.步骤1预验证 先以草拟的工艺规程中试，试产的(中间)产品进行稳定性试验考察产品质量稳定，确认工艺条件的合理性；2运行验证 依据中试和产品质量情况，确定商业批件的试生产，确定现行工艺规程的适用性，试生产后(中间)产品进行稳定性试验得出结论；3性能试验 试生产三批，验证现行工艺规程的可控性和重现性，必要时,调整有关工艺条件和参数，产品经稳定性试验，考察工艺条件的稳定性，得出结论；确立正式工艺规程，批准后，交付
6、生产使用；4产品验证 针对产品，按工艺流程进行全过程的系统验证。二同步验证 同步验证是指生产中某项工艺、产品等运行的同时进行的验证。 .条件 1各环节生产操作的工序能力较充分。如：取样方案、检验方法已经验证，有检验、监控SOP等，工艺的可控性和重现性好； 2生产条件较稳定，有相当的经验和把握； 3过程监控方案较完善； 4相关内容的验证结论稳定、可靠。 .步骤 同步验证可用于新产品和老产品的工艺验证和产品验证。1确定验证对象；2确定验证的文件依据；3确定变量标准及限度范围；4确定试验工程、内容、数量、批次及记录方式；5确定取样、检测、数据分析方式和方法；6按规定进行验证试验并记录；7有数据分析、
7、结果、结论、评价等；8批准结论。三回忆性验证回忆性验证是指以历史数据的统计分析为根底，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。.条件历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据。以选定的统计分析方法决定取样数据量。取样数据应符合统计分析方法的要求，如系统条件根本相同、反映数据的连续性等。有以数值表示的、可以进行统计分析的检测结果。产品的质量数据能确切地反映出相应的工艺条件。如含量对应混合的装量、时间，水分对应烘干的温度、时间、方式等。有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。.步骤确定验证对象；根据验证对象确定选用的历史资料批生产记录、批检验记录、过程监控记录及其它等，资料按批、年
8、、月、日、班等记录；按随机取样的原那么及选用的数理统计工具收集数据；按规定方法进行数据汇总、整理；按统计规律进行数据分析；按判断原那么得出结论；结论经规定程序审核、批准；按提供的信息改进、提高。v回忆性验证的重点是一定要进行分析、判断，根据结论意见改进，不能只统计出一个图、一张表，有问题也不分析，失去了验证的意义。四再验证 再验证是指对已经验证过的生产工艺、产品等，在生产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：关键工艺生产一定周期后；影响产品质量的主要因素发生改变时；趋势分析中发现有系统性偏差；批次量发生数量级变更；法规要求或体系认证需要再验证。三、工艺验证的相关内容 工艺验证涉及的相关
9、验证，包含了药品生产验证的全部内容。其中厂房、设施、设备、物料、清洁、检验等验证是药品生产验证的根底，而设备的性能确认、剂型的工艺验证和品种的产品验证都涉及到工艺参数确实认。该工艺参数是否满足产品质量要求，要以产品的性能验证来确认。所以有时候可以将这三项验证结合进行。 一厂房验证 二设施验证 三设备验证 四物料验证v药品生产的物料验证主要是对物料质量确实认，包括对主要辅料和包装材料确实认v 其验证内容有：v.物料供给商质量体系的评估。企业需明确评估组织、评估内 容等，中药材外加工同样要对外加工单位的质量保证体系QAS进行审核；v.物料稳定性试验，可定出物料存储期；v.物料预验证时可做极限试验，
10、以确立内控标准，此内控标准能确保物料有细微变化时，不会影响最终产品质量。五清洁验证六检验方法验证七产品验证 产品验证产品性能验证按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格的根底上进行系统的全过程的工艺验证。旨在证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准。产品验证是验证工作的最后阶段，也是对药品生产各项验证工作的综合考察，实际上对新产品来说，是在特殊监控条件下的试生产。产品验证后应进行技术检验，证明综合验证的有效性。 技术检验内容： .批准的规格标准药品标准与实际合格产品比较； .确定检验方法的有效性，才能证明产品合格的有效性； .确定规格标准内控标准改变的控制程序等。八计算机验证 证实计算
11、机系统能按设计程序持续、可靠、稳定地运行。 .验证内容 自动控制工艺、质量检验、在线清洗、在线灭菌等 批次追踪 过程管理中间产品控制、成品放行等 根底数据控制生产处方、批生产文件、信息处理等.验证程序预确认 系统定义确定整个系统的流程； 系统设计编制功能需求含总体设计及详细设计； 软件设计软件系统的开发和管理。安装确认与运行确认 证实系统或各部件在规定范围内运行的正确性和精确性。性能验证： 根底数据验证所有数据应检验并审批确认，如控制点、数字变量、计时器等； 系统验证测试全系统功能应符合设计要求； 工艺验证工艺过程控制系统、实验室用系统、数据储存系统、检索系统等的验证。 再验证 当系统发生变更
12、或使用一定时间后再验证。验证文件： 技术文件验证方案、记录、报告、审批、证书等； 管理文件平安规程、操作规程、维护及检修规程、培训规程等。 不管何种验证，参与验证人员一定要经过培训，熟悉验证工作内容和要求、验证程序、验证中的职责和职能等。附图各项验证的相关示意图四、工艺验证程序.确定验证工程根据企业验证方案，提出具体验证工程，会审、批准后立项。.制定验证方案方案由各验证工程小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。.组织实施验证：准备工作设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP等；修改或补充方案实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；填写记录实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分
13、析；小结与评价分阶段做好小结与评价工作。.验证报告及审批核对审查按照验证方案，核对各阶段的验证工作；整理汇总数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；验证报告小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；审核批准验证总负责人审核、批准并签署意见。.发放验证证书验证总负责人签发验证证书。.验证文件管理 验证立项、方案、记录、报告、证书等验证工程文件应归档保管；验证后确立的各项技术和管理文件按企业“文件全过程管理规程批准后下达详见六、工艺验证文件。.再验证按验证报告中再验证方案定期实施。五、工艺验证内容 排除相关内容验证后，工艺验证的内容主要有以下三项：.工艺参数的可控性与重现性 工艺验证时的工艺参数
14、已不允许优选，对关键的工艺参数，在验证试验中进行考察，所确定的工艺参数是否可控，其重现性是否稳定等，这对验证结果非常重要。.收率与物料消耗的稳定性 各工序的收率、成品率及物料消耗的稳定，也证明了工艺的稳定，所以工艺验证时，应有规定的收率指标和合理的限度范围。.中间产品与成品质量的符合性 产品质量符合内控质量标准要求，验证时选择控制标准非常重要，标准应能确实反映工序的工艺条件。.本卷须知有各种岗位标准操作规程，包括检验操作规程等草案和各种记录，经验证后有否修改，修改后应重新试验，直至认可，正式按规定确立；各工序确认内容的测试工程应有较强的针对性；收集数据应仔细、清楚，能反映事实，并经过统计分析，
15、证明数据的有效性；慎重选用“最差条件试验或“极限试验；试验有足够的重复次数，证明其重现性；分清“时间是工艺参数还是设备耐用性考察；试验中不应有工艺参数的优选试验内容。六、工艺验证文件工艺验证文件应包括验证管理文件和验证工程文件两部一验证管理文件 .验证管理规程 .验证组织机构 .验证机构及人员职责 .验证工程方案、立项、审批程序 .验证方案的编制与审批程序 .验证组织实施SMP .验证文件归档保管SMP .其它例如：验证管理规程提示内容： 验证含义、条件、注意等 验证机构与职责 验证范围结合企业生产剂型、 品种提出 验证程序方案、方案、审批、记录、总结、分析、报告、结论、审核、批准、证书、文件
16、、归档、保管等验证组织机构：见附图附图：验证组织机构验证机构的主要职责： 制定和修订验证管理规程； 制定验证方案，并监督实施； 组织验证方案和验证报告的会签和审核工作； 日常验证活动的组织和协调； 参加有关工程的验证活动； 验证文件管理工作等。验证组织实施 必须是批准的验证方案； 参加验证人员的培训、考核，确认经过培训的人员能严格执行方案、认真记录； 做好验证前的准备工作物料、场地、设备、标准器、测量仪器、取样器具及验证标准文件和记录等； 需调整或补充方案应经批准； 数据进行统计、分析，总结报告内容完整、结论明确； 文件归档，正式确立的文件要执行企业“文件全过程管理规程的规定。二验证工程文件 1.验证方案封面工程名称、编号、验证方式、起草人、起草日期、审核人、审核日期、批准人、批准日期等；概述方案的文件依据、验证条件、验证范围、验证时间及进度、参加验证人员及分工等；内容验证对象、目的，验证内容、方法及次数，检验方法及认可标准，试验用仪器及设备，试验场地、记录及审批表格等。 可用流程图和文字描述，认可标准应包括取样方法、校正方法，一般采用国家标准和医药行业标准，检验方法尽可能采用法定方法
