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1、LOGO仿制制剂的处方工艺研究LOGO目 录前 言1仿制制剂处方工艺研究的根本思路2处方研究及案例分析3制备工艺研究及案例分析45总 结LOGO前 言处方设计研究不充分关键工艺环节缺乏研究及有效控制工艺难于放大新注册方法实施新注册方法实施相关指导原那么相关指导原那么仿制制剂处方工艺研究的主要问题提升药品质量-仿制药处方及工艺研究的重点LOGO仿制药处方工艺研究的根本思路1、加强处方研究提高原料药和辅料的质量控制；重视处方设计，选择关键考察工程进行筛选和优化。根本思路1：研究一般原那么及方法同?化学药物制剂研究根本技术指导原那么?2、加强制备工艺研究工艺选择和设计应充分考虑工业化放大生产的可行性
2、。关键工艺环节及工艺参数控制工艺验证LOGO仿制药处方工艺研究的根本思路v根本思路2：可获得局部或全部被仿制品处方、工艺信息时？v可获得被仿制品详细处方组成v可获得被仿制品详细制备工艺方法、参数v 比照和验证研究v 原料药质量、辅料来源、规格等能否一致？v 如不一致，需考察变更的影响v 生产设备、关键过程控制能否一致？v 如不一致，需考察变更的影响v 药物溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的v重要理 化参数或指标是否保持一致？LOGO案例分析v 某药物薄膜衣片v 本地化生产v 【处方】微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等，同国外处方v 【工艺】普通湿法制粒工艺，同国外公司v 【主要问题】稳定性与
3、国外产品存在差异v 经40/RH75%加速6个月，三批样品有关物质增加幅度较国外产品高，1批样品杂质A达0.62% 0.5%明显高于国外产品。v 【查找原因】工艺与国外产品根本一致，包衣设备不一致，v 本地：普通包衣机；国外：高效包衣机v 结果：枯燥效果差而影响片剂水分含量，导致加速试验中杂质增加快，与国外产品稳定性出现差异。LOGO仿制药处方工艺研究的根本思路v根本思路3：v 研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现工业化生产，质量符合相应要求，工艺和质量稳定。v v 处方及制备工艺的设计和选择应充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性v 重视工艺过程关键环节的研究，制定有效的过程控制方法v 工
4、艺验证及放大的研究LOGO处方研究及案例分析v 可获得被仿品详细处方v 首先分析处方的合理性，如处方合理，进行比照和验证研究，确定使用；v 如调整辅料用量，进行筛选优化研究。v 如该处方不采用，进行详细的处方研究。v 案例分析：复方巴布膏剂申请本地化生产v 【处方工艺】辅料种类、用量，生产工艺同国外公司v 【主要问题】变更了辅料的供货来源，辅料来源和质量均与v 进口产品不同，未进行充分的比较和验证研究：v 本品与国外产品体外透皮试验比较研究，v 也没有与国外产品质量比较研究如贴剂的特征指标：v 粘附力等。LOGO处方研究及案例分析v 在被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知v 分析处方合理
5、性，如合理，进行用量筛选优化研究；v 如该处方不采用，需进行详细的处方研究；v 应尽获取全面的资料，对不合理的进行改进。v 案例分析：硫辛酸注射液v 德国进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇60年代处方v 苯甲醇：局部麻醉作用，提高局部耐受性。v v 80年代修改处方：v 乙二胺盐被氨基丁三醇盐代替，除苯甲醇，降低丙二醇用量最终取消了丙二醇v 新处方制剂极大提高了局部耐受性；v 工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气。v v 国内仿制产品-采用60年代已被淘汰的处方？LOGO处方研究及案例分析确 定 处 方处方筛选和优化处 方 设 计处方组成考察继续进行考察筛选优化后确定处方进行处方设计
6、来源、质量控制要求 被仿制品处方未知LOGO处方组成的考察-原辅料v 调研原料药的理化性质和生物学性质v 理化性质、粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、热、湿、氧等的稳定性、杂质情况等； 生物学性质、药代特性、生理环境下稳定性等。v 原料药的选择及质量控制v 合法来源和相关证明性文件；质量可以满足制剂生产和质量控制的要求。v 辅料选择的一般原那么v 符合药用要求；不应与主药发生不良相互作用；v 根据制剂需要选择必要的辅料。v 详细调研辅料理化性质外，还需注意：v 已上市产品的给药途径，该给药途径下辅料的平安性？v 有无更好辅料代替？(眼科抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大。)v 各给药途径下
7、合理用量范围v 用量是否超出常规？用量有无可靠依据？v 相容性：药物与辅料间，不同辅料间 LOGO注射剂原辅料的质量控制v 采用已批准上市的注射途径原料药，v 如采用非注射途径的，应对原料药精制并制定内控标准。v 重点关注：v 精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料；v 精制前后的质量比照研究资料。v 杂质研究?化学药品杂质研究技术指导原那么?v 内控标准：重点是在原标准根底上加强对影响药品平安性指标的控制v 必要时需进行相关的平安性研究验证质量标准控制是否合理v 选用辅料的根本原那么v 符合注射用要求；v 在可满足需要的前提下种类及用量尽可能少；v 尽可能采用注射剂常用辅料。LOGO注射
8、剂原辅料的质量控制v采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料v 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况：v 使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但未正式批准进口的辅料v 申请临床：暂不要求提供?进口药品注册证?，v 须提供该辅料国外药用依据、相应质v 量控制资料如质量标准及检验报告，v 能提供SFDA进口受理情况更好。v 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。v关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？LOGO辅料相容性研究v指导原那么v 辅料用量大：原料药/辅料=1：5， 物理混合v 辅料用量小：原料药/辅料=1：0.25v 1：0.05 物理混合v【考察】v 1、影响因素试验
9、条件强光、热、湿，时间10天？更长？v 2、加速试验40/75%RH%，1个月？v【注意】以原料药、辅料作为对照组v 如果选择的是最新国外说明里未出现的辅料时，v 辅料相容性研究是必要的。LOGO处方筛选和优化v 制剂根本性能评价v -设计试验如比较法、正交设计等进行最正确选择v -考察指标：影响质量和稳定性的关键工程，关注制剂的个性指标考察v 稳定性评价v 对制剂根本工程考察合格的样品，可选择两种以上处方样品继续进行影响因素、加速考察v -直到可以区分不同处方的差异！v 确定的影响制剂质量的关键因素v 对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床前就已经确定。v 特殊制剂，如缓释制剂等，需根据临
10、床研究的结果进一步调整和优化处方。v 例：某缓释制剂体外研究显示释放符合规定，体内数据显示释药速度过快。LOGO案例分析v处方组成考察-原料药质量控制不符合要求v注射用汉防己甲素v 口服/质量控制其他生物碱8%，TLC法，含量98.0%滴定法v注射用氯诺昔康v 口服，未精制v 质量控制有关物质检查杂质总量1.0%，未到达注射用原料药的质量要求v处方组成考察-辅料的质量控制不符合要求v多烯磷脂酰胆碱注射液v 【处方组成】主药，胆碱，维生素E，苯甲醇等v 主要辅料胆酸为供口服用，辅料的质量控制不符合?化学药品注射剂根本技术要求?的规定。LOGO案例分析及各种胆碱盐质量控制防腐剂、抗氧剂情况 防腐剂
11、、抗氧剂用量筛选研究不充分，未结合辅料的作用和稳定性考察结果提供其用量的可靠依据胆碱盐质量控制情况【熊去胆碱酸 】CP2005版 口服制剂用 含量：98.5% ，滴定法 ；杂质控制：TLC法【猪去氧胆酸 】地升国标 人工牛黄原料用 含量：98.0% ，滴定法； 杂质控制：无【胆酸 】中药标准 人工牛黄原料用 含量：80% ，UV法； 杂质控制：无【脱氧胆酸钠 】未批准药用 企业标准【去氧胆酸钠 】无进口注册申请证明性文件，也未提供制 备工艺和质量控制等研究资料LOGO案例分析v 注射用吗替麦考酚酯v 【原料药】口服，杂质水平高2.0%；v 【聚山梨酯80】v 非注射用规格，化工产品，未精制，质
12、量控制不符合要求，应当参照 EP/BP标准，并符合其它相关要求；并注意：v 考虑二甘醇的毒性，残留溶剂检查增加2-氯乙醇和乙二醇、二甘醇检查，限度分别为10ppm和0.25v 增加含量测定：油酸限度60.0以上，其它脂肪酸限度和工程可参考BP。v 颜色对其质量有影响，需注意控制：颜色过深可能与所含杂质有关如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产生、降解产物等v 口服CP) 淡黄色至橙黄色v 注射 参考BP近乎无色LOGO案例分析v处方设计未考虑药物性质辅料性质， 处方设计不合理 二巯丁二酸胶囊【处 方】 二巯丁二酸250mg，滑石粉2.5mg【主要问题】 药物水溶解性差，处方设计仅选择一种辅
13、料，辅料选择单一，设计2个处方，筛选没有进行溶出度考察 盐酸小檗碱50g，辅料，日落黄50g1000g【主要问题】 处方设计时日落黄用量缺乏依据！LOGO案例分析v处方筛选优化缺乏关键考查工程，结果不可靠，无法说明处方的可行性v v 克霉唑阴道片v【处方筛选】 设计5个处方，考察性状、颗粒流动性、硬度、pH值、融变时限、含量、有关物质v【主要问题】克霉唑为水难溶性药物v 重点考察工程-溶出度？v【建议】阴道制剂片、栓、泡腾片等处方研究中注意：v 水溶性差的原料药的粒度控制；v 溶出度研究。LOGO案例分析双氯芬酸钠凝胶【处方筛选】设计4个处方，考察外观、含量、有关物质等【主要问题】经皮给药外用
14、制剂，与疗效有关的重要工程 - 经皮渗透情况的比较研究？【建议】外用制剂处方研究中注意： 体外经皮渗透比较研究；考虑可能的药效学研究。多潘立酮混悬剂【处方】主药：对羟基苯甲酸甲酯1.0g对羟基苯甲酸丙酯0.2g， 辅料：蔗糖300g，助悬剂1000ml。【主要问题】处方未筛选。含糖量30，防腐剂用量无试验依据 筛选稳定性试验【注意】考察沉降体积比、粘度、重分散性等 防腐剂用量需经筛选和试验效能确定LOGO2003年会议纪要 崩解时限检查 处方工艺要求vGuidance for Industry v Orally Disintegrating TabletsvFDA认为处方工艺应首先考虑其剂型的
15、特征v在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体v快速崩解：30秒？v FDA无意将其作为不同剂型区分标准！v片重小：DRAFT GUIDANCE FDA推荐 500mgv辅料的水溶性？ 口腔残留? 沙砾感？LOGO案例分析v 伏格列波糖口腔崩解片v 【处方】主药0.2mg，微晶纤维素、交联聚维酮等水溶性辅料用量占45以上v 【问题】崩解时限检查合格v 无视处方设计和处方筛选研究，一个质量良好的分散片可能检验合格v 【问题分析】处方组成考察：主药水溶性好，规格小0.2mgv 辅料的合理选择：溶解性，口感，粒度；v 处方设计：快速崩解，口感；选择适宜的辅料v 处方筛选及优化：v 对辅料粒度等影响
16、制剂特性关键工程控制；v 崩解时限-是处方筛选的重要工程，方法应考虑剂型特点，具有良好的区分能力v 注意：辅料的质量控制和良好的处方设计比单一的标准检验更加重要。LOGO案例给我们的提示v 认真进行仿制制剂处方组成的考察和研究v 有可能参考信息时，注意分析上市处方处方组成的合理性，哪个更优？v 原料药给药途径、杂质水平、粒度、晶型等和辅料给药途径、用量范围、发挥作用的适宜条件、型号、生产企业等的质量控制是否符合要求？v 仿制制剂原料药的理化性质应充分了解v 重视辅料/主药相容性研究v 处方设计应明确考察目的，有针对性研究v 基于前期对药物/辅料考察有针对性设计，系统设计各种处方进行筛选研究；实践经验可以帮助简化设计；v 处方与制备工艺密切相关，制备工艺的设计和选择应当充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性，在处方设计时需注意此点。LOGO案例给我们的提示v处方筛选与优化考察指标很重要，考察方法也很重要，却能通过研究发现最正确的处方v 防止为了申报资料完整进行的“研究v 重要考察指标缺失，处方筛选结果不可靠！v 难溶性药物制剂，缺少溶出度？v 注射剂：缺少有关物质？含量测定方法不专属？
