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1、作为交感祌经递质的去甲肾上腺素 (Norepinephrine, NE)、内分泌激素的肾上腺素 (Epinephrine，E)以及进入体内的儿茶酌胺类药物，参与体内多数器官功能的调节。而这些调节都要通过 靶器官上的肾上腺素受体(Adrenergic Receptor，AR) 来实现。肾上腺素受体广泛参与外周血液循环、肌肉 收缩、代谢调控以及中枢神经系统活动。并且，在所 有与G蛋白藕联的膜表面受体中，肾上腺素受体是目 前了解相对最清楚的一种，因而肾上腺素受体又可作 为研宄整个G蛋白偶联受体家族的一个理想模型。因 此,研宄肾上腺素受体具有非常重要的意义。肾上腺素 受体可以分成ctl，ct2与3三大
2、类。其中3 -肾上腺 素受体(旦-adrenergic receptor, -AR)中的 3 1-AR 和卩 2-AR两种亚型对机体具有重要的调节作用。本文综述 近年来0 1-AR和3 2-AR研宄的进展，主要包括3 1-AR和0 2-AR的分子生物学特征、信号转导通路、 重要脏器中3 1-AR和3 2-AR的分布状况及生理调节 效应。1分子生物学特征1986与1987年，Lfkowitz的实验室先后得到了 3 1-AR和3 2-AR的cDNA克隆：0 1-AR基因位于 10q24-q26,全长DNA中无内含子，其开放读码框架 (1491bp)编码3 1-AR的477个氨基酸；0 2-AR的基
3、因 位于5q32-q34,无内含子,开放读码框架(1239bp)编码 P 2-AR的413个氨基酸。P 1-AR和3 2-AR具有54% 的同源性,即使在跨膜区也只有71%的同源1,2。2信号转导通路2.1 P -肾上腺素受体经典信号通路3 3 1-AR的 信号转导途径:0 1-Gs-AC-cAMP-PKA,进而使L-型钙 通道等功能蛋白磷酸化，增加收缩期心肌细胞的 Ca+内流和肌浆网的Ca+释放，使心肌收缩力增强； 而在舒张期 PKA 磷酸化 phospholamban、torponin 等,phospholanbran增加肌浆网Ca+-ATP酶的活性，提 高舒张期肌浆网对Ca+的摄取,to
4、rponin I降低 torponin C对Ca+的亲和力，进一步促进心肌的舒张 4；另外j 1-AR还有一条PKA非依赖性的信号转导 途径，同样开始于自1-AR与Gs的结合，进而由钙离子 介导激活CaMK II，引起心肌细胞凋亡(见图1)。2-AR的信号转导途径J 2-AR与Gs结合，经 AC-cAMP-PKA途径引起功能蛋白磷酸化(同3 1-AR)。同时，3 2-AR可与Gi结合，然后通过Gi3 丫PI3K-PKB途径介导心力衰竭期间的心肌保护和抗凋 亡作用(见图1)。图1经典的3 1-AR与3 2-AR信号转导过程 (引自：Rui-Ping Xiao, et al. TRENDS in
5、Pharmacological Sciences, 2004, 25: 259)2.2 -arrestin介导的3 -AR信号通路除了 3 -AR 的G蛋白依赖信号途径之外，还存在着一种P -arrestin 介导的0 -AR信号途径。3 -AR通过3 -arrestin转位激 活表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)进而激活ERK信号通路5。0 -AR经 配体激活后即被GRK5/6磷酸化，并作用于3 -arrestin。3 -arrestin通过Src激活基质金属蛋白酶 (matrix metal proteinase, MMP), M
6、MP 促进肝素结合表 皮生长因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, HB-EGF)从细胞膜转移到细胞外。游离HB-EGF可以结合EGFR,形成二聚体和 催化自身磷酸化，由此激活下游ERK信号通路。(见 图2)图2 0 -arrestin介导的3 -AR信号通路(引自杨承志，李子健.3-arrestin与3-肾上腺 素受体.中国细胞生物学学报，2012, 34(11): 1080.)3分布与功能3.1心脏的分布与功能P 1-AR与3 2-AR共存于 心脏，并且广泛分布于心室和心房肌细胞。3 1-AR是调节心脏功
7、能的主要受体。心脏3 1-AR在儿茶酚胺引 起的正性变时和正性变力效应中起主要作用6。在心脏中，依赖0 -arrestin的EGFR转位激活可以 抑制0 -AR持续激动引起的心肌细胞凋亡和病理性心 脏重塑7。并且，0 -arrestin介导3 -AR内化后，可以 引起蛋白激酶B(PKB/Akt)的活化，活化的Akt参与心 肌细胞肥大过程8。3 1-AR兴奋心肌发生凋亡，而P 2-AR兴奋却能够 保护心肌细胞防止凋亡9。有研宄发现，长期3 1-AR 兴奋能够使培养新生或成年大鼠心肌细胞出现肥厚特 征，在0 2-AR阻断前提下，异丙肾上腺素刺激成年大鼠 的心室肌细胞也能出现肥厚性生长，进一步提示3
8、 2-AR兴奋可以抑制3 1-AR介导的心肌细胞肥厚10。3.2肺脏内分布及功能大鼠肺脏组织中3 1-AR、爲2-AR、0 3-AR三种亚型均有表达11，但P2-AR 是调节肺脏生理功能的主要受体亚型。P1-AR、3 2-AR不仅分布于肺脏呼吸道上皮细胞、平滑肌细胞 上，而且在肺血管平滑肌上也有表达，0 1-AR、P2-AR 的表达随着支气管管径逐渐变细而表达数量逐渐增 多，P2-AR所占的比例也逐渐增大12，在肺泡上皮 细胞达到最高水平。全身90%以上的3 2-AR都表达在 肺泡13。生理情况下，肺循环系统的P2-AR作用占优势， 有利于肺血管舒张和抑制平滑肌增生14。激动肺脏 后2-AR会
9、导致支气管平滑肌舒张、肺泡液体清除率增 加、肺组织钠离子通道的开放等15。P2-AR激动剂 对肺泡上皮细胞Na+转运的调节，属于儿茶酚胺依赖 性机制。2-激动剂通过激活3 2-AR，提高细胞内 cAMP的含量促进肺泡II型细胞对Na+的主动吸收， 促进新生动物肺和离体人肺的肺泡内液体的清除。3.3肾脏分布及功能有学者研宄确定肾脏球旁器 颗粒细胞上存在卩1-、卩2-肾上腺素能受体基因表达16o肾交感神经对肾素分泌的影响主要是通过末梢直 接释放去甲肾上腺素，后者与肾脏近血管球复合体（包 括入球小动脉壁颗粒细胞、远端曲管起始部致密斑等）1-AR结合，进一步上调cAMP信息，从而引起肾脏 近血管球复合
10、体合成和分泌肾素17。进一步激活肾 素-血管紧张素-醛固酮系统，导致循环血容量增加， 血压升高。更进一步证实了自1-AR和P 2-AR在肾脏 调节血容量中的重要作用。另有研究表明，在肾小管上皮细胞表面也存在艮 1-AR 18。3.4肝脏的分布及功能有学者使用蛋白质印迹法(western blotting)和反转录-聚合酶链反应(reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR)两种方 法研宄显示，肝脏星状细胞(HSC)上存在0 1-AR表 达19。但也有学者通过RT- PCR方法证实HSC表达1-AR、3 2-AR20o肝组织和HSC
11、表达肾上腺素能 神经受体的情况尚不清楚，需要进一步研究来确定。而HSC上表达的3 1-AR被儿茶酚胺类物质 激活后参与肝脏纤维化过程21，且在肝脏纤维化过 程中表达增加。交感神经系统可以通过对HSC生物学 行为的调节参与肝纤维化的进展，这种调节功能功能 是通过神经递质与HSC上不同肾上腺素受体亚型结 合，激活受体后信号转导通路实现的。去甲肾上腺素 对体外活化的HSC具有促增值和抑凋亡作用，主要通 过a - AR和3 2- AR起作用20。综上所述，0 1-AR和0 2-AR广泛分布于体内， 特别是在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等一些重要脏器。 它们通过不同途径被激活后对机体具有重要的生理调 节作用。
12、近年来对P 1-AR和P2-AR的研宄有了很大 进展，对人类诸多疾病的预防和治疗提供了丰富的理 论基础。但关于P 1-AR和0 2-AR还有很多未知的和 亟待解决的问题，相信随着肾上腺素受体研宄的进 展，会提供人们更完善的疾病防治的思路和方法。参考文献：1 Raymond JR, Hnatowich M, Lefkowitz, et al. Adrenergic receptors: Models for regulation of signal transduction processes J.Hypertension, 1990, 15: 119-131.2 Brodde O E，Mich
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