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1、特发性膜性肾病的治疗进展黄敏（1.上海市浦东新区三林社区卫生服务中心，上海，200124；2.上海市浦东新IX浦南医院，上海，200126）特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy, IMN）是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴肾小球基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病。其 发病机制可能与某些抗原的自身抗体与该抗原结合后脱落并沉着于上皮细胞，再 激活补体引起损害有关。1】据报道，未经治疗的IMN患者，约34%-62%的患者 进展为肾功能不全，14%-56%的患者自发缓解。2可见，木病预后差别较大，自 然病程长，存在着较大的肾功能恶化及病情自发缓解这两种
2、相反的倾向，故对于 IMN的治疗至今还没有公认的最佳方案。目前，临床上对于IMN的治疗主要分 为非免疫抑制性治疗和免疫抑制剂治疗。1非免疫抑制性治疗对于24h尿蛋白定量3.5g，以及血浆白蛋白正常或轻度减低、肾功能未受 损的患者，一般给予非免疫抑制剂治疗。治疗方案通过严格控制饮食，减少蛋白 质的摄入，从而减少尿蛋白，以减轻尿蛋白木身对间质肾小管的损害；药物上主 要使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体桔抗剂（ARB）来达 到减少蛋白尿的作用。Garozzo3等，通过调查2001-2005年间狂意大利肾活检 注册表注册，并诊断为IMN的患者，发现有23.4%的患者选用ACEI和A
3、RB作为 治疗方案；分别有41%和52%的患者在接受类固醇和免疫抑制剂治疗的同时，使 用ACEI、ARB作为辅助药物。在疗效方面，Kosmadakis等4分别使用ACEI （赖 诺普利US）和ARB （氯沙坦LOS）对27IMN例患者（平均年龄51.3±15.4 岁）进行治疗。结果发现，ACEI和ARB都能显著改善肾功能，而两者之间没有 明显差异。除此之外，还有进一步的研究报道，完全的RAS阻断剂可能更优于对IMN 的治疗。Fervenza等5在研究中将单独使用RAS阻断剂与使用RAS阻断剂加免疫抑制剂治疗IMN的方案进行了比较。研究共纳入54例肾活检为IMN的患者， 所有的患者
4、均给予RAS阻断剂治疗，其中36例患者加用免疫抑制剂，并分别于 治疗的第12、24、60个月进行记录。结果发现，加用免疫抑制剂组在12、24、 60个月的尿蛋白分别为3.2、1.7、l.lg/24h；而单用RAS阻断剂组的尿蛋白分别 为3.0、1.1和0.32g/24h。60个月后，研究中没有患者发展至ESRD，而加用免疫 抑制剂组的患者冇显著的严重并发症。至于肾功能和蛋白尿的减少，两组病人没 有显著的差异。2免疫抑制剂治疗正如在上面的研究中提到的，免疫抑制剂的治疗通常会带来巨火的副作用, 产生严重的并发症，但是从另一方面来说，免疫抑制剂对IMN的治疗也是相当 有效的。然而，其中单独运用糖皮质
5、激素的治疗方案不被推荐使用。奋大量的临 床循证医学研究显示，单独使用糖皮质激素对IMN患者的临床缓解及肾功能的 保护方面均无明显益处。因此，0前的治疗方案大多以糖皮质激素联合艽他免疫 抑制剂或单独使用某种免疫抑制剂为主。2.1细胞毒性药物目前在临床上使用较多的细胞毒性药物主要包括本丁酸氮芥（CH）、环磷酰 胺（CTX）等。细胞毒性药物联合糖皮质激素治疗IMN的经典方案是为我们所熟 知的Ponticelli等6通过一个设计严谨的前瞻性随机对照研究，提出的6个月甲 基泼尼松龙联合苯丁酸氮芥（MP+CH）的周期性治疗。随访10年的结果证实， 此治疗方案具有降低蛋白尿和保护肾功能的作用。在这之后，Po
6、nticelli等7又对 比了 MP+CTX和MP+CH治疗的疗效。结果显示，MP+CTX治疗有效并优于MP+CH。 近年来，这两个治疗方案作为一线方案被频繁使用，也收到了良好的效果。有许 多学者对这两个治疗方案进行了研宄。例如Idasiak-Piechocka等8观察性研究了 低剂量的CH联合激素在IMN患者治疗上的运用。研究观察了经肾活检诊断为 IMN的患者32例，所有患者均给予静脉注射MP冲击治疗（500mg/D，连续3 天），随后U服强的松（初始剂量为每天lmg/kg, 8周后逐渐减量，6个月后减 至5mg/D的维持剂量）治疗，并同吋服用CH （2mg, 天两次，持续6个月）。结果显示
7、完全缓解14例(47.3%)，部分缓解16例(50%)；有2例在1年后复 发；研究中的所有患者均没有出现严重的副作用，只有4例因为大剂量的糖皮质 激素的使用产生糖耐量受损。另一方面，Eriguchi等9则进行了一项关于CTX联 合泼尼松的前瞻性队列研宄。研宄共纳入103例表现为肾病综合征的IMN患者， 接受CTX(前3个月50mg/D，后三个月25mg/D)联合强的松(第一个星期30mg/D， 在随后的两年内逐渐减量至停药)治疗。结果显示，在平均8.5年的观察期内， 90例患者(87.4%)达到蛋白尿lg/D, 78例患者(75.7%)达到完全缓解。总 共27例患者对最初治疗无应答，30例患者
8、在缓解后复发。因此小剂量的CTX联 合激素对长期肾脏预后来说是有益的，并II具有相对很小的副作用。CTX及CH 联合激素的疗效是肯定的，但是对于何时接受治疗才是最佳时机，才能更好地保 护肾功能呢？ Hofstra等10在一个随机非盲试验中对此进行了研究。结果发现, 在发病早期就接受CTX+激素治疗的患者相比于在肾功能减退后再接受治疗的患 者，前者的病情持续吋间更短，缓解更快(P=0.003)。但是在结束观察时 (12&p|USmn;22个月)，两组在整体缓解率上没有统计学差异。因此早期治疗, 缩短病情的持续时间并没冇更好的保护肾功能。2.2环孢素A环孢素A(CsA)是T淋巴细胞内通过阻止钙调神
9、经蛋白，抑制白介素2的产生， 从而发挥免疫抑制作用的，是一种钙调祌经磷酸酶抑制剂。姚小丹等11采用前 瞻对照性研宄观察CsA治疗IMN的疗效。研究纳入30例IMN患者，15例采用 CsA治疗，另15例采用幵博通(CAP)治疗。结果发现，剂量为5 mg/kg/D的CsA 治疗方案对IMN具冇诱导缓解作用，冇效率可达78%,但CsA停用(或减量)6-9 月后，肾病综合征的复发率较高(50%)。在国外，Matsumoto等12则提出使用 CsA+泼尼松龙(PLS) +ARB的三联疗法。此研究共纳入13例IMN患者，具体方 案如下：CsA的起始什量为每天2mg/kg体重，给药总量最多不超过150mg，
10、之 后每2个月减少25mg,持续治疗12个月；PSL的起始剂量为每次0.5mg/kg体重， 每天分早晚两次服用，持续2个月，并逐渐减量；另外在整个疗程中给予所有病 人相同剂量的ARB，随访6-66个月。结果显示，存9例在6.7±2.9个月 完全缓解，其余患者未完全缓解。奋9例完成疗程的病人病情未复发，由此可见， 此方案的复发率较单独使用CsA有明显降低。然而，CsA会造成肾毒性也是我们 所公认的。Kalliakmani等13在研究中也发现小剂量的CsA联合PLS缓解了大多 数IMN患者的肾病综合征。但是同时提出，随着吋间的推移，长期接受CsA治 疗可能导致显著的组织学恶性病变。所
11、以需要谨慎考虑长期使用CsA的治疗方案。2.3吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯(MMF)是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，在体内经 脱酯后转化成为其主要的活性成分MPA。MPA是-种次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶 (IMPDH)抑制剂，通过抑制鸟嘌呤核什酸的从头合成途径影响T和B细胞增殖， 从而发挥其免疫抑制作用。MMF己经广泛地砬用于预防和治疗移植术后的急性 排斥反应。在治疗IMN方面也取得了一定的疗效。Miller等14使用MMF治 疗IMN的一项临床研究收到了较好的疗效。研究共纳入16例激素、CsA或其他 细胞毒药物治疗无效的MN患者，使用MMF (2g/D)治疗6-16个月，结果有6 例蛋白尿的
12、减少在50%以上。但是近3年来，关于MMF治疗IMN的文献报道相 对较少。Cattran15】指出，支持MMF治疗IMN的数据要弱得多，单独应用MMF 治疗IMN患者的报告只有一例。在某些研究中，MMF联合激素治疗的方案也受 到了质疑。Branten等16在一项多中心研究中，对比了 MMF联合激素与CTX联 合激素治疗IMN的方案。研究总共纳入64例IMN合并肾功能不全的患者，MMF 组32例，给药MMFlg，每日两次持续12个月；CTX组32例，给药CTX1. 5mg/kg/D 持续12个月，两组患者都间歇的接受MP以及隔日服用强的松，平均随访23个 月(范围11-46个月)。在12个月的疗
13、程中，MMF组中大部分患者的蛋白尿冇 所下降，肾功能得到改善，但相比于CTX,并未显示出更明显的疗效或更好的耐 受性。2.4他克莫司他克莫司(FK506)是一种强效免疫抑制剂，属大环内酯类抗生素，主要通 过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白(FKBP)结合而抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、 IFN-γ并抑制IL-2R表达。作为近年来的一种新型免疫抑制剂，在国内越来越多地运用在临床治疗中，有着特异性高、不良反座少等特点。张婕等17对 他克莫司治IMN的随机对照临床试验进行了 Meta分析。研究共收集国内外5个 随机对照研究，纳入188例患者，Meta分析结果显示，他克莫司治疗组与对照
14、组相比，完全缓解及总缓解奋显著的统计学意义，经对症处理后主要不良反应都 能恢复，表明他克莫司治疗IMN与传统的治疗方案相比疗效更好。孙广东等18 比较了他克莫司和来氟米特（LEF）的治疗方案，发现与LEF相比，FK506治疗特 发性膜性肾病，可明显缓解病情，不良反应相对较少。随后，孙广东等19又 对他克莫司短期（6个月）和长期（24个月）的治疗效果进行了研究。结果显示 短疗程组治疗6个月后5例完全缓解，4倒部分缓解，1例对治疗无应答，治疗 结束后，6例复发。长疗程组治疗24个月后，6例患者获得完全缓解，3例获得 部分缓解，1例对治疗无应答疗程结束吋，无复发。由此可见，短疗程和长疗程 他克莫司治
15、疗特发性膜性肾病，均可明显缓解病情，而在长疗程组病情可得到持 续缓解，且复发率低。在他克莫司显现其显著疗效的同吋，停药后的复发率及副 作用也是我们需要的考虑的问题，具体采用何种方案，以多长吋间作为一个疗程 还有待进一步的研究去发现。2.5利妥昔单抗利妥昔单抗是一种针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，通 过直接诱导B淋巴细胞的凋亡来阻止肾小球上皮下免疫复合物的形成。Cravedi 等21】采用匹配队列研究的方法，对比了以利妥昔单抗为一线治疗用药的IMN患 者和在接受免疫抑制剂治疗方案（如单用类固醇或联合烷化剂使用、环孢素、或 者免疫球蛋白G）后未获得临床缓解或者复发之后，使用利妥昔
16、单抗作为二线治 疗方案的IMN患者。利妥昔单抗对IMN患者有显著的疗效，并且只是短暂的发 生非选择性免疫抑制反应，甚至无任何不良反应。另外，不管是作为初始用药， 还是在治疗使用其他免疫抑制剂治疗后无效的患者上，都是一样冇效和安全的, 但是其昂贵的价格，也是利妥昔单抗难以在临床应用中普及的闲难之处。2.6雷公藤多甙雷公藤多苷(TW)是将雷公藤根部去皮后用乙醇提取，经氯仿萃取，再经 硅胶柱以氯仿，甲醇梯度洗脱精制而成的一类冇效成分，系极性较人的脂溶性成 分的混合物。在国内已经较为广泛地应用于IMN的治疗，在临床缓解和肾功能 的保护上都有较好的影响。周松林21在一项研究中对比了单用洛汀新和TW联 合洛汀新治疗IMN的方案。研究总共纳入经肾活检确诊为特发性膜性肾病者并 符合低度危险组患者42例，随访12个月后显示，TW联合洛汀新组完全缓解率 显著高于单用洛汀新组(37.2% VS4.88%, P<0.01),
