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1、如何看懂“乙肝两对半” 乙型肝炎病毒血清标志及其意义乙型肝炎病毒血清标志及其意义 1. 概 述 1963年Blumberg第一发觉乙肝的抗原； 1970年Dane在电镜下观看到了完整病毒； 1991年将乙肝病毒列入嗜肝DNA病毒科； 全球半数人曾感染乙肝，HBV携带者约3.5亿，每年新发感染者5千万，死亡1百万； l2.乙型肝炎病毒的结构l3. 乙肝病毒Dane颗粒结构模式图 DNA多聚酶双股DNA核心HBcAgHBeAg内衣壳外衣壳脂质双层外壳蛋白PreS1PreS2HBsAg有逆转录酶活性有合成DNA功能l4.l5.乙肝五项（二对半）及HBV DNA的临床意义 方法：ELISA或RIA检测
2、；HBsAg：最先显现，急性肝炎，慢性肝炎和携带者；1-4个月消逝，连续6个月为慢性肝炎；抗-HBs：中和抗体，乙肝复原者期，既往感染或 疫苗接种；HBeAg：病毒复制，传染性强，转阴，复制停止；抗-HBe：复制减弱，传染性降低，不代表复制停止；抗-HBc：产生早，滴度高，连续时间长，抗H-BcIgM阳性表示病毒复制 ，有传染性；l6.l7. 临床化验l8.乙肝病毒感染的自然史病毒感染慢性携带者慢性携带者痊愈痊愈慢性肝炎病情稳固病情稳固病情进展病情进展肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡死亡失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化( (死亡死亡) )l9.HBVHBV感染的转归感染的转归急性HBV感染慢
3、性HBV感染 成年期感染 5%10% 肝硬化肝功能衰竭肝细胞癌 慢性乙型肝炎5年发生率12%25%5年发生率5%15%5年发生率20%23%肝移植婴儿期感染 85%95 % l10. lHBV属嗜肝脱氧核糖核酸病毒，其完整的病毒颗粒（即 Dane 颗粒）直径42nm；包括二部分：1，包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原(HBsAg) ，在肝细胞内合成，大量释放于血循环中，其本身只有抗原性而无感染性；2，核心部分：包括双股环状DNA，DNA聚合酶（DNA-P），核心抗原及E抗原，为病毒复制的主体，有传染性；l乙肝病毒感染后基本无法从人体内完全清除；一就cccDNA可能在患者肝内存活多年，二就乙肝病毒基因很
4、早就可能和肝细胞核整合；l微量HBVDNA对肝脏的影响：与癌变可能有关，乙肝病毒再激活有关；l11.HBV DNA检测lHBVDNA聚合酶链反应PCRlHBV DNA定性和定量检测：反映病毒复制情形或水平，定量检测可判定复制程度，传染性大小，抗病毒疗效；lPCR因方法和试剂的灵敏性有一检测的阈值，不能表达极低复制水平的感染，因而并不能代替血清标志物的检测；事实上HBVM的检测与HBVDNA一样重要；在诊断，治疗及预后的判定 等方面HBVDNA都不能替代；l12.HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 肝组织无明显反常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显反常 肝组织坏死炎症慢性慢性HBV
5、HBV感染的自然病程感染的自然病程 免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期 再活动活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化HBsAg 活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181l13.慢性慢性HBVHBV感染临床诊断小结感染临床诊断小结携带者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者(HBV DNA+)非活动性HBsAg携带者(HBV DNA)轻，中，重活动期和静止期代偿期失代偿期HB
6、eAg+乙肝l14.HBVHBV的复制过程的复制过程 Ccc DNACcc DNA(修补正链宿主宿主RNARNA聚合酶聚合酶RNA pregenomeRNA pregenomecapcape e3.5kb3.5kbHBV DNA HBV DNA 聚合酶聚合酶l15.l16.HBV的抗原抗体系统HBsAg和抗HBs1lHBsAg ：组装病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白，中蛋白，大蛋白）；外模蛋白与其相应的抗体形成复合物与一些肝外疾病有关；lHBsAg: 只具有抗原性，无传染性l 急性自限性HBV感染：感染HBV后12周（1112周）HBsAg显现，连续16周（20周）；l ASC和CHB的H
7、BsAg可连续多年甚至终身；高滴度的HBsAg常表示病毒的高复制水平，低滴度的HBsAg可能在感染复原期时病毒低复制；或者在组织病变高度活动时病毒和抗原已被部分清除；l 少数可因病毒变异，以致HBsAg的抗原性有转变，与试剂抗体的亲和性降低 ；l HBsAg负反馈调剂肝内CCCDNA的合成；目前认为其滴度与肝内CCCDNA的量呈正相关；滴度与乙肝病毒的基因型有关.l l17.HBV的抗原抗体系统HBsAg和抗HBs2l抗HBs：是一种爱护性抗体，显现在急性感染的后期（约半数在HBsAg（）后数月才可检出；612个月后逐步达到高峰，连续多年后逐步下降；部分人终身不产生抗HBs；l阳性表示：感染H
8、BV后病毒清除形成对HBV免疫力；对疫苗的免疫应答；或HBIG的被动免疫；l 单一低滴度的抗HBs可以是假阳性；国内一期反应夹心法，国外二期反应夹心法假阳性率较低；l HBV感染时间久，可能表现为HBsAg()/抗HBs(+)慢性肝病（隐匿性乙型肝炎）；抗HBs(+)的肝硬化少数仍由乙型肝炎进展而来；30%乙型肝炎肝硬化进展的HCC可抗HBs（+）；l前S蛋白/抗前S蛋白：前S：显现在急性HBV感染的最早期,在HBsAg消逝之前消逝,是病毒清除的最早迹象；抗前S是最早显现的抗体，前S抗体参与病毒清除机制；最早显现抗前S，可能是病毒将清除最早标志物；在暴发性肝炎，显现抗前S可能预示垂危中的生气；
9、l18.HBV的抗原抗体系统HBcAg和抗HBc1lHBcAg：是病毒核壳的结构蛋白，包裹在病毒的核心中，不能直接在血清中检出，较HBsAg有更强的免疫原性；几乎全部感染者抗HBc 阳性；肝细胞坏死，细胞内的HBcAg可释放入血，致机体产生抗HBc反应；l19.HBV的抗原抗体系统HBcAg和抗HBc2l抗HBc：非爱护性抗体；产生早，量大，连续时间长；是HBV感染的印证；在急性期几乎在全部感染个例都可检出抗HBc，有时是唯独的血清标志物；无论肝病是否存在或病毒已否清除，抗HBc可连续存在数十年；国外一些地区以抗HBc筛检HBV感染供血，认为是最灵敏的血清学试验；我国有大量抗HBc(+)的过去
10、感染者，不宜作为筛检的标志物 ；单项抗HBc(+)的患者在接受免疫抑制剂治疗可能存在乙肝病毒再激活的风险；是否提前预防有争议，至少应随访；l假阳性：在我国正常人群中约近10%可检出单一抗HBc,单一抗HBc有很高的假阳性，可达30%甚至更高；缘由：未完全成熟的B细胞对任何抗原都是敏锐的，可被非特异地激活，能产生低滴度的IgM-及或IgA-抗HBc；lIgM-/IgG-抗HBc：抗HBcIgM早期抗体（1周6月），抗HBcIgG显现晚终身；高滴度的抗HBc(主要是IgM)表示现行感染；被认为诊断急性乙型肝炎的“金标准”；低滴度的抗HBc(主要是IgG)表示过去感染；l20.HBV的抗原抗体系统H
11、BeAg和抗HBe1lHBeAg： 是功能蛋白；是临床上表达病毒复制较有用的血清标志物；l 临床意义：在急性HBV感染HBeAg仅存在于感染的早期，在病变极期之后HBeAg消逝，连续存在者预示趋向慢性；l 在AsC，HBeAg是免疫耐受的调剂因子，在感染的较前阶段HBeAg连续存在，是免疫耐受的高感染低应答期；l前C区或C基因启动子变异可导致HBeAg阴性而事实上HBVDNA存在复制；40%肝炎为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎；l21.HBV的抗原抗体系统HBeAg和抗HBe2抗HBe（+）：部分爱护性抗体；是HBV感染病毒复制低下，病变静止的标志；但在抗HBe(+)慢性活动性肝病可有病毒活跃复
12、制，绝大多数是前C或C基因启动子变异毒株，是病变连续活动的缘由； HBeAg血清学转换免疫激活病变活动病毒复制静止，是临床抗病毒药物的停药标准； 有些HBV感染HBeAg消逝后可不显现抗HBe（小二阳）；HBeAg()/抗HBe()的慢性HBV感染有不同的感染状态：有的表示病毒复制已静息，但无抗HBe应答；有的病毒复制一时削减，HBeAg消逝后可再现；l22. HBV HBV感染后血清学表现的基本说感染后血清学表现的基本说明明 l23. HBVHBV血清学检测血清学检测 基本意义基本意义项目项目 意义意义 HBsAg HBsAg 标志标志HBVHBV感染，但急性肝炎或慢性病变活动却可能由于感染
13、，但急性肝炎或慢性病变活动却可能由于 重叠其他病因重叠其他病因抗抗-HBs -HBs 感染后免疫；对疫苗的免疫应答；或感染后免疫；对疫苗的免疫应答；或HBIGHBIG的被动免疫的被动免疫 表示对表示对HBVHBV有免疫力有免疫力HBeAg HBeAg 反映反映HBVHBV复制，有病毒血症，血液有高传染性；与病变程度复制，有病毒血症，血液有高传染性；与病变程度 并不肯定相关并不肯定相关, ,可作为可作为HBVHBV复制和传染性高的指标复制和传染性高的指标抗抗-HBe ALT-HBe ALT连续正常者表示连续正常者表示HBVHBV低复制或不复制，血液低复制或不复制，血液 低传染性；低传染性；ALT
14、ALT波动者表示波动者表示HBVHBV可能有可能有pC/ntG1896ApC/ntG1896A或或BcpBcp 变异，病变可轻可重变异，病变可轻可重 ，表示，表示HBVHBV仍有复制仍有复制 抗抗-HBc -HBc 低滴度表示过去感染；高滴度表示现行感染，感染过低滴度表示过去感染；高滴度表示现行感染，感染过HBVHBV， 无论是否被清除，均为阳性无论是否被清除，均为阳性抗抗-HBc IgM-HBc IgM高滴度表示急性或近期感染；活动性病变可显现高滴度表示急性或近期感染；活动性病变可显现 低滴度抗低滴度抗-HBc IgM-HBc IgM阳性提示阳性提示HBVHBV复制复制 ； l24.不典型的
15、血清学表现1 HBsAg和抗HBsl单一HBsAg阳性：在全部肝炎病毒标志物中HBsAg比较稳固，罕有假阳性；l单一HBsAg见于急性HBV感染的最早期，一般随之显现HBeAg和IgM抗HBcl单一HBsAg：如滴度较低，可能是非特异性反应；l l25.不典型的血清学表现2l在慢性HBV感染者很少有HBsAg和抗HBs 共存，显现抗HBs并不肯定说明HBsAg将清除和感染的复原；l两者共存可能由于：低滴度假阳性反应；最常见的是S基因的免疫逃逸变异，其编码的HBsAg抗原性转变，野生型抗HBs不能将其清除；前后感染种亚型HBV，或HBsAg与其抗体之间仅有低亲和性；lHBsAg阴性/HBeAg阳
16、性：这一罕见血清谱可能由于编码HBeAg的基因片段短暂整合 l26.不典型的血清学表现3抗HBc反常l抗HBc阴性：HBV感染可以不显现或迟显现抗HBc（主要见于免疫低下和透析患者）l 缺乏抗HBc也可因感染的病毒变异；HBsAg(+)/抗HBc()感染可因前C区缺失和其他变异而不能检出对核壳蛋白的免疫应答；l单一的抗HBc阳性:常见的情形是感染后曾同时存在抗HBc和抗HBs,抗HBs可先消逝，而仅存单一的抗HBc；l 在单一的抗HBc(+)的慢性活动性肝炎病人中，60%以上可检出HBVDNA；l而在单一抗HBc(+)的“健康”人中，也有30%可检出病毒；以单一抗HBc反应性表达的慢性HBV感染，较常见于免疫虚损和静脉毒癖的个例；在丙型肝炎高发地区较常是HCV干扰了HBsAg的合成 l27.大，小三阳”及各种组合l大三阳：HBsAg （ +）HBeAg（+）抗HBe（-） 抗HBc（+）l小三阳：HBsAg （ +）HBeAg（-） 抗HBe（+） 抗HBc（+）l小二阳：HBsAg （ +）HBeAg（-） 抗HBe（-） 抗HBc（+）l28.l l 感谢l l29.
