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1、药物动力学常见参数及计算方法1.药物动力学及其常见参数2.常用软件及其使用方法2005年5月15日JILIN UNIVERSITYRESEARCH CENTER FOR DRUG METABOLISM药物动力学常见参数及计算方法PK1药物动力学，也称药代动力学或药物代谢动力学，英文名为：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）消除和排泄（elimination, excretion）用数学表达式阐明药物的作用部位（方位）、浓度（量）和时间三者之间的关系。ADME药物动力学药物动力学常见参数及计算方法PK202
2、1/11/32临床意义 保障用药的有效性和安全性 I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰药物动力学药动学模型为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/33房室模型房室（compartment）房室的划分是相对的房室模型的客观性房室模型的时间性房室模型的抽象性开放式和封闭式模型房室划分q 单室模型q 多室模型中央室 周边室药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/34 一室模型 二室
3、模型ka-吸收速率常数 ke,k10-消除速率常数k12-1室到2室的k k21-2室到1室的kVd-表观分布容积 V1-1室的分布容积kakeVdkak10k21k12V2V1房室模型药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/35C-T 曲线一室二室一室二室房室模型药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/36不受房室数的限制,客观性强 AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time) 是滞
4、留时间的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.非房室(统计距)模型药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/37模型的选择和拟合度问题最小AIC (Akaikes information criterion)准则;F检验法药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/38消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：dC/dtkCn消除动力学模型 一级消除动力学 零级消除动力学药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/39消除动力学模型一级消除动力学零级消除动力学表
5、达式dc/dtkCdc/dtk积分转化CtC0e-ktCtC0kt最主要特点恒比消除恒量消除药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/310150160 80 40 20 10 5 2.51.25非线 性线 性 ln C限速消除(20mg/L)/h药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/311 某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为“非线性药代” 其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其药代学特征是:静注的lnC-T曲线 开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线 其药代参数是: Vm 最大消除速率,反映限速时的
6、消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度非线性消除动力学模型药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/312ln C-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性 lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性 C-T图上直线为主,低段趋曲线药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/313线性或非线性动力学的比较 线性 非线性AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加模型 房室模型 米氏方程模型动力学 一级动力学 非线性动力学 先
7、零级,后一级 C-T图 曲线 先直线后曲线lnC-T图 直线 先曲线后直线药物 多数药物 少数药物药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/314吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度分布 Vd 是表观分布容积. Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中 Vd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象消除 包括排泄及代谢, ke,是消除速率常数 t1/2,t1/2,CL反映药物的消除速度.尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意个体差异 AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者, 临床用药时应注意剂量调
8、控.药代动力学参数及其意义药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/315血药浓度-时间曲线下面积：（area under concentration-time curve, AUC）它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法，也可用样条函数法求得。AUC0t AUC0 = AUC0t+Ct/Z AUC0它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用度的基础数值。药代动力学参数药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/316AUC*AUCAUC*+AUC+四种AUC药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/317AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线下面积 AUCCmax,Tmax
9、Cp,Tp药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/318AUC的计算药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/319表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）：A= VdCVd=Aiv/C0Vd=A/(AUCKe)VZVSS或者VZ/FVSS/F常见参数-表观分布容积药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/320 C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量/血中浓度 动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L ,
10、Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”Vd 表观分布容积药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/321常见参数-生物半衰期生物半衰期（biological half-life, t1/2）：这个参数只是由测定血浆或血清浓度（表观血浆或血清）的衰变来求出。t1/2=0.693/Ke药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/322 C-T曲线lnC-T曲线 一室(少见) 二室(多数药物) 三室(与内源物相近者) 决定
11、用药间隔的半衰期: 一室t1/2,二室t1/2,三室t1/2 现主张统一用t1/2z 终末半衰期药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/323体内总清除率（total body clearance, TBCL, Cl）：等于代谢清除率加肾清除率。TBCL=A/AUC常见参数-体内总清除率药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/324F=(Div AUCoral / Doral AUCiv) 100%Fr=(Dstandard AUCtest / Dtest AUCstandard) 100%A=Ke Vd AUC生物利用度（bioavailability, F)：常见参数-生物
12、利用度药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/325平均稳态血药浓度（average steady stateconcentration, Cav(ss)：Cav(ss)=AUC/tCav(ss)=FD/(Ke Vd t)常见参数-平均稳态血药浓度药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/326主要软件 NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21, DAS,APK等软件 注意合法性,合理性,公认性批处理 先用典型或多点的数据选择最佳房室模型 再按此模型进行统一计算,求均数标准差药物动力学常用软件药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/327谢谢大家！药物动力学常见参数及计算方法PK2021/11/328药物动力学常见参数及计算方法PK
