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1、【期刊眺望】十年回首，2 型糖尿病治疗靶点知多少胰岛素分泌篇 糖尿病并发症篇编者按近年来全球 2 型糖尿病患病率不断增加，随着多项争论的开展逐步揭示了2 型糖尿病发病机制的多样化，目前亟需探寻新的治疗策略来进行糖尿病管控；在对 新型抗糖尿病分子的不断研发中，间续发觉了一些具有重 要意义的糖尿病治疗靶点；2021 年 3 月 7 日， CurrentDrug Targets 在线发表了一项关于 2 型糖尿病治疗靶点的十年回忆，对将来可能用于糖尿病治疗的 14 个分子靶点进行了具体阐述；本综述立足于与糖尿病发生进展亲密相关的三个不同角 度，即胰岛素分泌、胰岛素敏锐性和糖尿病并发症，对近10 年的新
2、兴或更多潜在治疗靶点进行了回忆，介绍了不同靶点的作用机制和代表药物，并对每个靶点的不足与应用前景绽开争论，以便为每个靶点供应公平、有帮忙的评估； 2 型糖尿病治疗的 14 个靶点基于胰岛素胰岛素分泌、胰岛素敏锐性、糖尿病并发症的三类治疗靶点均有助于2型糖尿病的治疗，但考虑到2 型糖尿病进展的主要缘由是胰岛素缺乏，故基于胰岛素分泌的靶点可能更具前景，但 其他靶点也较为重要；此外，上述提到的大多数新靶点或 潜在靶点均缺乏临床数据，将来并非都能用于糖尿病治疗，仍需大量时间开展进一步争论，以阐明每个靶点的潜力；2 型糖尿病治疗靶点胰岛素分泌篇靶点1： G 蛋白偶联受体 119 （ GPR119）原理主
3、要表达于胰岛和胃肠道，通过直接（影响细胞分泌胰岛素）和间接（影响肠道内分泌细胞释放肠促胰素）作用，调剂胰岛素分泌对食欲掌握、能量稳态及细胞增殖有益代表药物GPR119 兴奋剂，如 GSK1292263 和 PSN821（ 1 期或 2 期临床争论阶段）不足和应用前景GPR119 兴奋剂的高亲脂性和芳香性，可能会对肝脏和心脏带来副作用GPR119 兴奋剂与 DPP-4 抑制剂联合使用，可刺激细胞再生，是一种较好的策略靶点 2：游离脂肪酸受体1（ FFAR1）/G 蛋白偶联受体40（ GPR40）原理 FFAR1 又称为 GPR40，主要表达于胰岛 细胞 FFAR1 作为中、长链游离脂肪酸受体，仅
4、当血糖上升时才能在刺激胰岛素分泌中发挥重要作用挑选性FFAR1 激动剂上升细胞内 Ca2 浓度并激活蛋白激酶C 的各种亚型， 最终促进胰岛素分泌代表药物FFAR1 兴奋剂，如 DS- 1558 、yhhu4488 （临床前争论阶段） ； AMG-837 、LY2881835 、TAK-875 （由于肝毒性终止临床试验）不足和应用前景 FFAR1 兴奋剂呈葡萄糖依靠性降低血糖，故不会增加低血糖风险肝毒性是FFAR1 兴奋剂临床应用的主要障碍，改善该副作用是药物设计的关键靶点 3：武田 G 蛋白偶联受体 5（ TGR5）原理 TGR5 在肠内分泌细胞中活化能促进胰高血糖素样肽 -1 （ GLP-1
5、 ）的释放，从而维护血糖稳态在能量消耗过程中， TGR5 参加棕色脂肪和肌肉的代谢调节，从而促进能量稳态代表药物TGR5 兴奋剂，如 SB- 756050 （已有临床争论） ；复合物 26a 和复合物 15c（临床前争论阶段） TGR5 激活剂， WB403 （临床前争论阶段）不足和应用前景当 TGR5 兴奋剂暴露于其他组织（如胆囊、心脏）时，可能会引起一些副作用，因此需将TGR5 在肠道内局部兴奋，从而使副作用最小化靶点 4：葡萄糖激酶（ GK）原理GK 是己糖激酶家族成员之一，可催化葡萄糖代谢为6- 磷酸葡萄糖在肝脏中， GK 是催化葡萄糖代谢的第一步，并打算葡萄糖利用和糖原生成的速度在细
6、胞中， GK 作为”葡萄糖感受器”，使葡萄糖磷酸化，进而促进胰岛素分泌代表药物GK 激活剂（ GKA），如 Piragliatin （ II 期临床争论阶段）不足和应用前景随着肝糖储备的增加、肝脏和肌肉中脂质的 沉积，导致并发症风险增加，从而影响GKA 的长期疗效GKAs 对胰腺和肝脏的双重作用，可能使其在掌握血糖方面优于当前口服降糖药基于胰岛素分泌的靶点 2 型糖尿病治疗靶点糖尿病并发症篇靶点 1：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（ NADPH oxidase ， Nox ）原理NADPH 氧化酶是产生活性氧簇（ROS），随之触发猛烈氧化应激的一种主要的酶，而氧化应激又与2 型糖尿病及其并发症
7、的发病机制相关抑制NADPH 氧化酶介导的氧化应激， 可改善糖尿病性神经病、糖尿病导致的心血管疾病代表药物 NADPH 氧化酶抑制剂，如 Apocynin 、VAS3947 、GKT137831 等不足和应用前景目前仅限于药理学证据，是否能转化为临床获益，仍有待进一步争论靶点 2：醛糖仍原酶（ ALR）原理ALR 是 NADPH 依靠性酶；在高血糖患者中，多元醇通路被激活， ALR 在此通路中可利用 NADPH ，将葡萄糖仍原为山梨醇相伴着细胞内山梨醇浓度的增加、NADPH 的大量消耗，细胞内渗透压显现不平稳，进而引发糖尿病并发症，如四周神经病变、白内障、肾病和血管疾病等此外，山梨醇的增多相伴
8、着肌醇的消耗、Na2 /K ATP 酶活性的下降， 这些转变可能会导致神经功能丢失和血管疾病代表药物 ALR2 抑制剂（ ARIs），如 Epalrestat （依帕司他，已于日本上市，用于治疗糖尿病性神经病变）、雷尼司他（ ranirestat ，在美国已进入 III 期临床争论阶段）等不足和应用前景多个 ARIs 由于药物的活性较低或存在非预期不良反应，导致争论中断目前唯独获准上市的依帕司他，可改 善运动和感觉神经传导速度、主观神经病变症状；但仍需 在不同患者人群中进一步开展长期比较的临床争论（欲了解 2 型糖尿病治疗靶点糖尿病敏锐性篇？请点击下方推送内容）（ Shi D, Luo J,
9、Wang L, Xu Q. Curr Drug Targets. 2021 Mar 7 ）SACN.DIA.17.06.3989有效期至 2021 年 12 月相关举荐ADA 快讯：棕色脂肪 - 肥胖防治的潜在靶点【2021 AACE】以肠道菌群为靶点治疗糖尿病有新招？ 本资讯由赛诺菲糖尿病医学团队编辑供应，旨在帮忙医学 专业人士更好地明白糖尿病领域的最新进展；仅供医学专 业人士阅览之用；文中相关内容不能以任何方式取代专业 的医疗指导，也不应被视为治疗建议；只有那些有机会与 患者沟通并查阅了患者病历的拥有资格的医生，才能够被 依靠以供应治疗建议；医学专业人士在对文中提到的任何 药品进行处方时，请严格遵循该药品在中国批准使用的说 明书；赛诺菲不承担相应的有关责任；
