毕业设计：硝基苯的密度定量构效关系研究

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1、1绪论1.1定量构效关系发展构效关系(Structure-Activity Relationships,SAR)是随着药物化学这门学科 的产牛而出现的。狭义的构效关系是药物的结构发牛变化时牛物活性的定性变化 经验规律。定量构效关系(Quantitative StructureActivity Relationships,QSAR)是 由SAR发展而来的。QSAR研究通过对现有活性物质(如一系列有相同药理作用 的结构相似的化合物)进行分析，以化合物的理化参数或结构参数为自变量，生 物活性为因变量，用数理统计的方法建立起化合物的化学结构与生物活性之间的 定量关系。解释由于分子结构的变化所引起化合物

2、理化参数或结构参数的改变， 从而导致化合物生物活性的改变。推测其可能的作用机理，然后根据新化合物的 结构数据预测其活性或改变现有化合物的结构以提高其活性。早在19世纪，就有人开始设法建立化合物的生物活性和结构的关系。在当 时开展这方面工作并做出较大贡献的有:James Blake,Benjamin Richardson,Alexander, Grum-Brown,Tomas Frazci等。这些研究者认为可以根据某 些通用的规则，从化合物的结构推测活性。后来人们发现所谓通用规则并不存在, 只不过是一些或多或少带有特并的规则而已。到了 20世纪初，人们普遍认为化 合物的生物效应主要取决于它们的物

3、理性质，如溶解度，表而张力，分配系数等。 Hans Meyer和Charles Overton曾证明麻醉剂的抑制活性与它们在脂一水系统中 的分配系数存在线性关系。Traube发现化合物的麻醉效应与表面张力有关。 Fuhner和Ferguson则疔次采用热力学方法处理牛物体系进行构效关系的研究， 这在结构活性关系定量方法的建立过程中是一个重要的里程碑。定量构效关 系研究最初阶段多是基于化合物的二维结构信息，通常被称为二维定量构效关 系。随着计算机图形信息技术和量子力学等的发展，分子的三维结构描述符得以 描述并应用到定量构效关系研究之中。特别是最近三十年以來，随着计算机技术 以及图形工作站的不断进

4、步和迅速发展，定量构效关系研究提高到个全新的水 平，并且QSAR研究技术日益成熟，其应用范围也正在不断地迅速扩大，正成 为理论化学、环境化学、生物化学、药物化学、天然产物化学、精细化学、波谱 学以及计算机化学的一个前沿领域。尽管这些方法形式多样，但是都符合相同的 原理：假设物质结构与性质活性之间存在着某种函数关系;(2)根据已知化合物 的结构一活性数据建立函数关系，最终根据相应函数关系外推至新的化合物;(3) 化合物的结构可以用适当的结构描述符來表示。并II进行化合物定量构效关系 研究过程中，通常包括四个最基木的环节:分子结构参数的获得、运用数理统计 方法建立具体的相关模型以及对相关模型进行合

5、理解释、验证和应用等，这四个 环节是必不可少的，但是分子参数的获得是最重要和关键的一步。定量结构一性质/活性相关研究具有重要的应用价值和意义。英应用范围从 理论化学逐渐扩大到生物、医药、农药、环境化学、天然产物化学、元素化学以 及环境毒理学等领域，并且通过建立大量相应的数学模型，不仅对理解已有的化 合物以及尚未获取的化合物的结构与相应物质物理化学性质、生物活性以及环境 行为之间的关系提供有益的帮助，而且能够对物质的性质和生物活性进行成功的 预测、评价和筛选，克服黑箱模式的盲H实验造成的无谓浪费。正如唐有棋院 士撰文所认为“揭示结构及其性能之间关系的规律”，对化学的发展将起到一个 革命性的作用。

6、这是因为随着人口的增加、社会的进步以及环境问题的日益严 重，只有通过对物质进行合理的生态风险评价，才能有H的的进行生产、应用和 处理，从血促进人与自然的和谐发展。因此定量构效关系对理解化学品的结构和 功能Z间的关系提供很好的帮助，能够从化学品的结构出发建立某种数学模型， 然后运用这些模型去预测化学詁的活性和性质，从而为新分子的设计、评价提供 理论依据。总之，QSPR/QSAR研究具有如下面的功能:通过QSPR/QSAR数 学模型，人们可以预测化合物的分子结构发生一定变化吋，其生物活性或理化性 质发生一定的增加或减少量;(2)QSPR/QSAR可以预见性地筛选、合成一些特殊 生物活性、特殊物化活

7、性、环境友好的化学品，为设计、筛选或预测任意具有的 生物活性或物化特性的化学品指明方向;(3)帮助人们理解化学站的作用机理及物 化特性效果:(4)探求生理活性物质与生物体系的相互作用规律，研究不同个性中 的共性，从而推理生物活性所呈现的作用机制。1.2定量构效关系研究的应用定量构效关系在国际上是一个相肖活跃的研究领域,是农业化学、药物化学、 环境化学中的一个前沿课题。其应用越来越受到重视。以下做一简要介绍。121计算机辅助药物设计领域近年来分子牛物学和计算机技术的迅速发展，使得开发新药的技术路线发生 了重大变革。计算机辅助分子设计在新药开发中起到越来越重要的作用，它可以 帮助实验化学家有预见地

8、合成一些生物活性较高且对环境友好的化合物，排除从 理论上根本不可能有活性或活性很低的结构，从而达到资源的合理利用并缩短发 现新药的周期。计算机辅助药物设计主要分两种情况：-种是在已知受体结构的 情况下可采用生成与受体结构互补的配体的方法来寻找新的药物。另i种是在不 知道受体结构的情况下则采用对一组具有类似活性的化合物建立定量结构一活 性关系并在此模型基础上进行结构修饰來预测新的化合物。迄今为止由于已知的 受体结构尚不多，所以基于配体的QSAR方法得到了广泛应用。计算机辅助药物设计已经发展为一门日趋完善和新兴的研究领域。近十多年 来己取得实质性的进展，比如HIV蛋白酶抑制剂Indinavir的设

9、计（已上市）冈，老 年痴呆性药物E202（doncpczil）的开发（己上市）叨等。血且随着CADD方法的不断 发展，这种成功的实例也在不断增加，从中可以看出计算机辅助药物设计的 价值和潜在优势。新纱开发的一个重要途径是从天然产物中发现先导化合物，然后对先导化合 物进行合理改性，以得到高效，低毒副作用的药物。紫杉醇以其良好的抗癌活性 和独特的作用机理成为一类新型抗肿瘤药物。然而,紫杉醇的水溶性极差并且资 源短缺，人们通过化学半合成及紫杉醇化学改性方法，得到了一系列紫杉醇的类 似物并测定了活性，刘斌等Z用CoMFA方法对含有不同药效基团的紫杉醇类似 物进行了三维定量构效关系研究，建立了具有较强预

10、测能力的结构与活性关系模 型。喜树碱类抗癌药物存在水溶性差临床应用副作用较严重等缺点，朱杰等巾采 用CoMFA方法研究了该类化合物的3D-QSAR,为进一步设计高效、低毒的喜 树碱类抗癌药物提供了理论指导。Fan等采用聚类分析结合遗传算法对喜树碱 类抗癌药物进行了定量构效关系研究。随着分析分离技术的发展，将会有更多的 中纱活性成分被发现和研究，通过定量构效关系分析将会对新药开发提供重要的 途径。1.2.2环境毒理学评价近年来，随着许多新合成化学品的出现以及人们对已进入环境的污染物和尚 未进入市场的新化合物的生物活性、毒性乃至环境行为的关注，QSAR在环境化 学领域得到广泛应用，其功能主耍分为两

11、个方面:根据QSAR的结果和模型，对未 知化学品的环境行为和生态毒性进行预测评价和筛选，为进一步的安全评价提供 基础数据；根据已有的化学和生物知识，在QSAR结果的辅助下，探讨污染物与环 境间相互作用规律以及对牛物体的毒性作用机理。通过定量构效关系预测化合物 毒性并研究其作用机理具有重要意义，特别是在实验数据不全或不容易获得的情 况下，QSAR被看作是毒理学的可靠预测工具。美国有毒物质及疾病管理局， 美国环保局及美国食品与药品管理局等政府部门己经承认并接受了 QSAR的活 性预测数据和结果，并将其作为确定有机污染物优先等级、进行有毒有机污染物 的危险性评价和管理的决策依据卩讥H前，国际国内有许

12、多科研工作人员关注毒效关系研究,在环境毒物分析中, QSAR方法已经广泛用于卤代桂，多环芳怪，苯胺，苯酚，硝基苯等重要环境污 染物対水生生物及一些微生物的急性毒性研究。近年来，对内分泌干扰物以及 其他一些毒性如对眼睛以及皮肤等部位的刺激性等也广泛引起了研究人员的注/冒、OFl前对有机物毒性研究侧重对有机物毒性机理进行探讨，特别是随着量子化 学参数的引入，大大推动了毒理研究的发展。QSAR在环境化学领域的研究不仅 包括这些生态毒性还包括污染物的水溶解度、疏水性、挥发性、极性、熔沸点等 理化性质以及污染物在不同介质中的吸附、分配、迁移以及降解、水解、光解等 环境行为的研究。3D-QSAR与传统QS

13、AR相结合，将有助于更加深入的探讨这些 环境行为的作用机理。定量构效关系研究已经成为化学品环境牛态风险评价和人 体健康风险评价的重要纽成部分和一种值得信赖的重要手段。1.3硝基苯的定量构效关系研究进展随着工农业牛产的飞速发展，越来越多的有机污染物进入我们牛存的环境， 据预测，数十年后环境中的有机物的浓度将上升为IO”级水平，世界各国的科 学家对此引起了高度重视，想通过对环境小有机污染物毒害作用的研究，从而找 出控制污染物的对策。硝基苯类化合物是重要的化工原料或中间体，同时又是环境中的主要有机污 染物之一，美国的EPA规定：硝基苯，2, 4二硝基甲苯及2, 6二硝基甲苯为 环境中优先监测污染物。

14、因此进行硝基苯的定量构效关系研究具有重要意义。许 禄，吴亚平冈利用不同类型的结构参数进行了硝基苯的定量构效关系研究，并 取得了较满意的结果。周文富切等应用简易的量化方法计算了 20多种硝基苯衍 生物的64个芳环FMO为电荷密度能SEiHO,并用线性回归方法得到应用方程， 可以预测有机物的生物毒性，方程对大多数化合物拟合性很好。这-模型的建立 可监测研究成千上万种污染物对生物体的毒害，减少实验和野外实测的大量人 力、物力和经费。陈莉，陈艳在分子图的邻接矩阵基础上建立了一种蕴含有 机物生物活性因素的生物活性特征自相关拓扑指数Y,同35个硝基苯类化合物 对黑呆头鱼的急性毒性进行研究，并取得了准确度较

15、高的估算结果。李宝宗0】 采用半经验量子化学AMI方法和分子图形学技术，获得24种取代硝基芳坯的电 子结构和立体结构参数对斜生栅列藻相关联，成功的建立了构效关系方程式，找 出了影响取代硝基芳桂的斜生栅列藻生物毒性的主要结构因素。2指数的构建2.1拓扑指数简介分子拓扑指数是基于图论知识建立起來的一种反映化合物分子结构的参数。分子拓扑参数可以由分子的二维结构计算获得，其计算过程-般要经过分子结构 的化学图表示化学图结构的矩阵化和数值化三个步骤。理想的拓扑指数应出满足 以下要求：能反映分子骨架中原子的种类数H以及键的数不饱和键的数H和 位置；环的大小和数能反映分子中键的性质原子间的结合顺序分支程度与

16、分 子形状等结构信息。自从.HWineer22于1947年提出表征分子结构“支链性”的 拓扑指数W至今，己有400多种不同类型的拓扑指数出现，在众多的拓扑指数 中应用较多的有Wiener指数(w)2引Hosoya参数(Z)24,Balaban指数33Kier扌旨数，电 子拓扑状态数(electrotopological state indices)12510其中最常用的是Kier和Hall提 出的分子连接性指数。拓扑参数由于其计算简单，快速，有效，在QSAR/QSPR 中得到了广泛应用。国内一些知名学者如王连生，许禄等对拓扑指数做了大量研 究并有专著发表26f 27Jo由于拓扑学参数直接产生于化合物的分子结构，通过采 用图论的方法具体数值来表征分子的结构特征，能够有效反应分子中键的性质， 原子间的结合顺序，分子的支化度情况以及分子的形状等结构信息，并且计算客 观、简便，血且指数丰富，因此拓扑指数法成为H前应用最广的-