《预防医学》：观察性研究（三）五、病例对照研究（一）概述1. 概念病例对照研究（case-control study）亦称（retrospective study）它是选择有特定疾病（或具有 某种健康状态）的人群组作为病例组，与未患这种疾病（或不具有某种健康状态）的人群作为对照组，比 较两组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病（或健康状态）有关联及 其关联科!度大小的种研究方法如果病例组有暴露史比例或暴露程度显著高于对照组，且经统计学检验 差异有意义，则可认为这种暴露因素与疾病之间存在着统计学上的关联暴露指研究对象曾经接触过某 些因素或具备某种特征，如接触过某种化学物质或物理因素，进食过某种食品、饮料或药物等，具备性别、 年龄或职业的某些特征，处于疾病的某种状态等2. 特点（1） 属于观察性研究方法（2） 设立对照（3） 研究方向由“果”到“因”（4） 难以证实暴露与疾病的因果关系（二）病例对照研究的类型1、 成组病例对照研究按照一•定的标准选择的一•组病例和••组对照人群，比较两组间的既往暴露史,不进行病例组和对照组之 间病例和对照的个体比较一般要求对照数量等于或多于病例数量，无其它任何限制与规定。
2、 配比病例对照研究根据一•定的标准，每选用一个病例，即配以一定数量的对照，比较病例和对照间即往暴露史配比 （matching）即以对结果有干扰作用的某些因素或特征作为配比因素，使对照组和病例组在配比因素上保 持一致，目的是对两组进行比较时排除配比因素的干扰，清楚表明研究因素与疾病的关系；还可以用较小 的样本数增加分析时的统计学检验效力，提高研究的效率所配比的因素或特征必须是2知的混杂因素， 或有充分的理由怀疑为混杂因素，否则不应配比要注意选择过多的配比因素所造成的配比过头（over-matching），就是把不该配比的因素加以配比，而它可能就是所研究疾病的一个危险因素，一旦 某因素作为配比因素，就不可能将其作为疾病的有关因素加以分析，结果会低估研究因素的作用，或损失 配比因素与疾病关联的信息，增加工作难度等配比分为成组配比和个体配比1） 成组配比（category matching） 乂称频数配比，要求对照组与病例组在配比因素所占的比例相同， 如病例组中男女各半，65岁以上者占1/3,则对照组中也如此2） 个体配比（individual matching）,病例和对照以个体为单位进行配比。
根据一定的标准,每选 用-•个病例，即配以一定数M的对照根据每一个病例配比的对照数，乂可分为1:1配比乂称配对（pair matching）,也可进行1:2、1:3…、1:R配比一般选1-4个对照,对照增加,统计学效率也提高,但并 不是越多越好，配比一般不超过1:4,否则统计学效率反而降低3、巢式病例对照研究巢式病例对照研究（nested case-control study） 乂称队列内病例对照研究这是将队列研究与病例 对照研究相结合的-•种研究方法首先进行队列研究，收集每个队列成员的暴露信息以及有关的混杂资料, 确认随访期内发生的每个病例，然后以队列中的病例作为病例组，对照组来自同一个队列，进行病例对照 研究三）病例对照研究的设计和实施1、 确定研究的目的1） 用于探索疾病的可疑危险因素2） 检验病因假设2、 确定研究类型病例对照研究的类型应服从于研究目的如果以广泛探索危险因素为日的，则以成组比较的病例对照研 究为宜如果是为了检验具体的病因假设，则以配比病例对照研究为宜配比研究还W根据可能提供的病 例数情况，确定具体的配比方式，如果病例较多，可以用1:1配比，反之可用1:R还要考虑对照的性质, 如对照为兄弟姐妹、同事、邻居等只能用配比的方式。
巢式病例对照研究一般用于佐证某种因素与疾病之 间的因果关系，必须有队列研究做基础3、 确定研究对象病例和对照的基本来源有两个，一个来源是医院，称为以医院为基础的病例对照研究；另一个来源是社区, 称为以社区为基础的病例对照研究1）病例的选择病例的选择包括疾病的诊断标准、病例的种类、病例其它特征的规定和病例的来源1）疾病的诊断标准：一般按国际疾病分类（IDC）或国内统一的诊断标准需要日定标准时，应注意宽 严适度，掌握诊断标准的假阳性率和假阴性率的大小2）病例的种类：有新发病例、现患病例两种新发病例应作为首选病例类型3） 病例其它特征的规定：对病例人口学特征和其它外部特征应作出明确规定，如性别、年龄、民族等, 其目的是控制外部因素，即非研究因素的干扰4） 病例的来源：包括医院病例资料和社区人群资料医院病例资料的优点是简便易行，合作好，信息 较完整、准确，节省经费缺点是带有选择性，易产生选择偏倚社区人群资料来源的优点是选择偏倚比 医院的病例资料要小，结论推及该社区人群的真实性较高缺点是较难进行，要有完善的疾病登记2）对照的选择对照的选择更为复杂和困难，关系到病例对照研究的成败，应根据研究目的而定。
1） 对照的规定选择对照的日的是为了使病例和对照可比对照应来自于产生病例的人群，经相同诊断 手段确认为非病者，是某地区人口的无偏样本或是病例人群非病者的一个随机样本按照与病例一•致的人 口学特征和其它外部特征的相同要求选择对照，如对年龄、性别、种族、职业、环境等因素加以限制，以 此控制外部因素的干扰，增强与病例的可比性，还应注意对照不患有与所研究的疾病有共同病因的疾病， 目的是减少混杂偏倚2） 对照的形式A成组不配比对照：若研究目的是广泛探索各种危险因素，可以不加任何限制选择对照B成组配比对照：对照组与病例组在配比因素所占的比例相同，如病例组中男女各半，对照组亦男女各半C个体配比对照，病例和对照以个体为单位进行配比按照研究因素以外的外部因素进行1:1、1:2、1:3…、 1:R配比选择对照一般选1-4个对照3） 对照来源1） 同一个或多个医疗机构中诊断的其他病例，病种以愈复杂愈好，这样比较方便，使用最多；2） 社区人口中的非病例或健康人群，该对照最接近全人群的无偏样本；3） 社区团体人群中非该病病例或健康人；4） 病例的邻居或同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例；5） 病例的配偶、同胞、亲友、同学或同事等。
4、样本含量的估计病例对照研究需估计样本含量1）影响样本大小的因素病例对照研究样本大小取决于四个参数1） 研究因素在对照人群中的暴露率（P0）；（2） 预期暴露于该研究因素造成的相对危险度（RR）或比值比（OR）；（3） 希望达到的检验性水平即假设检验第I类错误，即假设检验所允许的假阳性错误的概率；（4） 希望达到的检验把握度（1-8） , 6为假设检验第II类错误，即假设检验所允许的假阴性错误的概 率2）估计方法不同配比方式的样本大小计算方法不同，可用公式计算或从样本量表中查得5、研究因素的收集与测量1） 信息资料的来源（1） 病例对照研究的资料来源有访问调查记录、通信调查表、登记记录、医院档案、职业史记录等获得, 资料可通过询问，通信方式和查阅医疗记录等方式获得2） 研究因素的规定调查研究时，除收集姓名、性别、年龄、民族、住址等一般人口学资料外，重要的是取得可疑的暴露因素、 饮食习惯、吸烟习惯、生活习惯等生物和社会环境因素根据研究日的确定调查变量的数目和每一•变量的 具体项目，每项变量要有明确的定义，尽可能采用国内外统--的标准，定性指标可通过询问获得定量指 标可通过询问、仪器或实验室检查获得，研究中尽量采用定量或半定量的量度。
将暴露因素分级是很有意 义的，它可能提供暴露因素与疾病间的剂量反应关系2） 研究因素的收集进行调杏时一般应有专门制订的调查表，通过洵问调否对象填写问卷收集资料调否项目必须包括与发病 有联系的因素，在测量暴露因素方法上能用定量资料就不用定性资料，某些指标可用半定量资料来表示 调查表中尽量不用过多的文字记录，采用编码方法，便于资料整理和计算机的应用有时辅以查阅档案、 采样化验测量等来获得应实行质量控制，如同等对待病例组和对照组，调杏人员标准化训练，抽取一定 比例样本复查，进行一致性检验如常用的Kappa检验法等四）资料的整理和分析1、资料的整理对现场收集的资料进行核查、检错、验收、归档等一系列步骤，以保证资料尽可能完整和高质量，并将原 始资料分组、归纳、编码，输入计算机，利用计算机软件进行逻辑检错 2、资料的分析1)描述性统计对与研究因素和效应指标有联系的特征在病例组和对照组间的分布加以描述，如病例组和对照组的性别、 年龄、职业、出生地、居住地、文化程度、疾病类型的分布等成组配比时应描述配比因素的比例在病例组和对照组之间对影响研究结果的主要特征分布进行均衡性检验,检验非研究因素特征在病例组和 对照组之间的分布是否具有可比性。
2)统计性推断统计性推断主要是分析暴露与结局的统计学联系程度，确定联系强度的大小，同时验证或检验各研究因素 与结局之间的假设1)成组病例对照研究资料分析%1 资料整理:成组病例对照研究资料包括配比和非配比资料，按表整理成四格表：表成组病例对照研究魂料整理表暴露或特征病例对照合计有aba+b=fi[无Cdc+d=nQ合计a+c=m1b+d=ma+b+c+d=N%1 统计学假设检验：检验病例组和对照组的暴露率有无统计学的显著差异，利用四格表X2 (卡方)检验:X2= (ad~bc) 2N/ (a+b) (c+d) (a+c) (b+d)若两组差异有统计学意义，说明该暴露因素与疾病存在联系，则进一步进行推断性研究1 计算比值比：病例对照研究中表示暴露与疾病之间关联强度的指标为比值比(odds ratio, OR)，比值 (odds)是指某事物发生的概率与不发生的概率之比在病例对照研究中病例组暴露比值为：a/ml / c/ml=a/c对照组暴露比值为：b/mO / d/mO=b/d比值比(OR)=对照组暴露比值b/d=ad / be病例组暴露比值a/c相对危险度(relative risk, RR)是暴露组与非暴露组发病率之比。
但在病例对照研究中不能计算发病 率，只能计算OR, OR的含义与RR相同，是两个概率的比值，指暴露组的疾病危险度为非暴露组的多少倍, 取值在0- 8之间当OR>1时，说明暴露使疾病的危险度增加，是疾病的危险因素，叫做“正关联”； 当OR〈1时，说明暴露使疾病的危险度减少，叫做“负关联”，暴露因素对疾病有保护作用；当0RF时， 表示暴露与疾病无关联1 计算OR的可信限由于比值比是对暴露和疾病联系强度的一个点估计值，此估计值未考虑抽样误差， 有其变异性，计算出这个变异区I可有助于进一•步了解联系的性质和强度，即按一定的概率(可信度)来估 计本次研究总体的比值比在什么范围内，这个范围称比值比的的可信区I可，其上下限的数值为可信限一 般采用95%的可信限ORL, ORU=OR (lUJx2)U为正态离差值,OR的95%可信限U=l. 96, OR的90%可信限UF.645, 0R的99%可信限U=2. 58计算OR值可信区I可除了有助于估计变异范围的大小外，还有助于检验OR值的判断意义，如区间跨越1, 则暴露与疾病无关联参考资料：例Doll和Hill在1950年报告吸烟与肺癌关系的病例对照研究。
结果如下表表吸烟与肺癌关系的病例对照研究资料吸烟史有无合计6882170965059。