1章糖尿病中药药效研究方法学第七篇内分泌及代谢病第一章糖尿病中药药效学研究方法第一节概述一、概念DM）是一组以高血糖为特征的慢性全身性代谢性疾病糖 尿病是由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素抵抗或两者兼有，引起糖、脂肪、蛋白 质等代谢紊乱，表现为高血糖及糖尿典型症状为“三多一少”：多吃、 多饮、多尿、体重减轻糖尿病如果未经治疗，可引发多种并发症,包括心 脑血管疾病如心肌梗塞、脑卒中、神经病变、慢性肾脏病、糖尿病足以及 视网膜病变等糖尿病的分4种类型：1型糖尿病（T1DM） ,2型糖尿病（T2DM），妊 娠糖尿病（GDM）,特殊类型糖尿病2型糖尿病患者占糖尿病患者中的90% 左右，其余10%主要为1型糖尿病、妊娠期糖尿病及特殊类型糖尿病因 为1型糖尿病主要依赖于胰岛素治疗，中医药主要针对2型糖尿病且研究 比较多，故本书主要介绍2型糖尿病动物模型、药效研究方法及研究实例根据国际糖尿病联盟（IDF）的最新统计，2013全球糖尿病在20-79 岁成人中的患病率为8.3%，患者人数已达3.82亿其中，中国糖尿病的 患病人数为9840万，居全球首位据IDF预计，到2035年全球将有近5.92 亿人患糖尿病，中国的糖尿病患病人数将达到1.43亿。
二、现代医药学 研究（一）病因与发病机制糖尿病发病受到遗传、环境以及其他多种复杂因素影响而致病1/4〜1/2患者有糖尿病家族史1型糖尿病有遗传基因者,受到环境因素如病毒或毒物的侵害，导致胰岛B细胞破坏，胰岛素分泌绝对不足而发病2型糖尿病是胰岛素抵抗为特点的多复杂病因素而致病有相当部分 糖尿病有遗传的家族史者，其家族发病率高环境因素包括病毒感染、药物 诱发、应激或饮食结构不合理，热量摄入过多、体力活动减少、肥胖以及 应激等肥胖等多种因素，均可能致遗传家族史者糖尿病发病2型糖尿病遗 传因素在糖尿病发病有一定作用，但并非全部都是必然因素高热量饮食肥胖可致致2型糖尿病近些年来一些国家发病率明显升 高，与高脂高糖饮食有关动物试验证明，普通动物给于长期高脂、高糖饲 养,绝大部分都出现肥胖、胰岛素抵抗及高血糖高脂肥胖以胰岛素抵抗为 特征的代谢综合征患者,可进一步成为2型糖尿病高脂高糖饮食肥胖所产 生的非特异性慢性炎症,外周组织及胰岛组织发生胰岛素抵抗而致慢性高 血糖是2型糖尿病一个发病机制二)诊断与治疗 正常人空腹血糖：3.9〜6.1mmol/l,餐后2小时 血糖在7.8 mmol/l以下多次检查，空腹血糖，7.0 mmol/L餐后2小时血糖 ^11.1 mmol/l,可诊断糖尿病。
糖化血红蛋白(HbAlc) N6.5%口服糖 耐量试验时2小时血糖》ll.lmmol/l糖化血红蛋白(HbAlc)nJ*反映取血近 2-3个月的平均血糖水平，是判断血糖控制状态最有价值.的指标1型糖尿病是由于身体无法产生足够的胰岛素，也被叫做胰岛素依赖型 糖尿病发病年龄轻，大多<30岁，起病突然，血糖水平高典型的“三 多一少”症状多见于1型糖尿病一旦诊断，必须终生使用胰岛素治疗2型糖尿病主要因外周组织胰岛素抵抗，胰岛素分泌相对不足所致早期症状不明显其治疗目的主要是提高机体胰岛素敏感性和纠正以糖代 谢异常为基础的多种代谢紊乱，改善糖尿病症状，延缓慢性并发症的发生和 发展临床多采用综合治疗手段，包括饮食、运动、教育、自我检测以及 药物治疗目前治疗糖尿病的药物主要有以下儿类：（1） 双服类（如二甲双脓），主要通过减少肝葡萄糖的输出能力，增 加外周组织对葡萄糖的利用，从而降低血糖水平2） 磺酰服类（如格列美服、格列本服、格列齐特和格列哇酮），主 要作用于胰岛8细胞，促进胰岛素分泌3）嗟哩烷二酮类（如罗格列酮和毗格列酮），主要通过激活过氧化 物酶增殖体激活受体Y （PPARy ）提高机体对胰岛素的敏感性，改善机体 胰岛素抵抗，从而改善糖脂代谢紊乱。
4）非磺酰腿类（如瑞格列奈和那格列奈），作用机制与磺酰脉类药 物相似，因其药代动力学特征，而具有起效快、作用时间短的特点5） a .葡萄糖昔酶抑制剂（如阿卡波糖和伏格列波糖），抑制肠道对 碳水化合物的水解和吸收，主要降低餐后血糖，进而调节空腹血糖，改善 糖代谢异常6）胰高血糖素样肽・1 （GLP-1）类似物（如艾塞那肽）及其二肽酶IV （DPP-IV）抑制剂，（如西他列汀），主要通过直接或间接激活GLP-1受体，促进有赖于葡萄糖的胰岛素分泌，故无低血糖副作用7）胰岛素，主要是人胰岛素及其类似物，依据其起效快慢和作用持 续时间的长短，分为速效、中效及长效，也有不同比例的预混胰岛素制剂三、中医药研究（一） 病因病机2型糖尿病在祖国医学中属于消渴证范畴唐《古今录验方》：“渴而 饮水多，小便数??甜者，皆消渴也中医认为糖尿病是由肺、胃、肾三脏 热灼阴亏，水谷转输失常所致，属热盛阴伤之病其基本病机为燥热偏 盛，阴津亏耗肾阴亏虚为本，肺胃燥热为标，病久则阴损气耗阳伤，而 致气阴两伤，阴阳俱虚糖尿病的病程是阴损及阳的过程以阴辨证，从 轻到重，则是阴虚一气阴两虚一阴阳两虚的转化近几些年提出2型糖尿病有另一种病因病机是由湿热导致消渴病的 “湿热致消”。
《黄帝内经》素问?奇病论“肥者令人内热，甘者令人中 满，故其气上溢，转为消渴二金元朱丹溪《丹溪心法?消渴篇》记载：“酒 面无节，酷嗜炙孀??.于是炎火上熏，脏腑生热，燥热炽盛，津液干焦，渴 饮水浆而不能自禁”清《医门法律》：“肥而且贵，醇酒厚味，孰为限 量哉，久之食酿成内热，■一愈消愈渴”据统计有相当一•部分消渴者是湿热 证，发病是饮食改变，高脂高糖饮食[1-4]致湿从内生，久之化热,其治疗应清热祛湿二） 中药治疗中医对消渴病是辨证论治，辨别阴阳虚实，虚则补之，实则泻之阴虚 者须养阴，有燥热者须清热，气虚者补气，湿热者用清热祛湿等目前，中药用于糖尿病，一般情况下降血糖效果不如化学药明显，而改 善症状明显，这是中医药的特色临床常用有效中药有以下数类:1. 单味中药：（1） 桑叶、黄连及黄连素（小璧碱）、苦瓜及苦瓜皂昔、大黄、葛根等, 有改善胰岛素敏感性，改善症状，有一定降血糖作用2） 人参、黄茂、枸杞子、山茱萸、五味子、麦冬、苍术等，有改善 症状、有一定降血糖作用2. 中药复方（1） 金茂降糖片、金糖宁胶囊、参茂降糖片、降糖甲片、降糖宁胶 囊等，共10多种纯中药组成的中成药,可以改善症状和一定降血糖作用。
此 外,消渴丸（含化学降糖药格列本脉）降低血糖2作用比前述中成药明显2） 经典方剂,人参白虎汤、六味地黄丸、八味地黄丸等，根据不同 证型及治则组方或用古方进行加减，有改善不同类型症状的作用和一定降 血糖作用第二节中药药效研究一、辨证药效学研究2型糖尿病中药治疗糖尿病改善症状明显、作用温和持久、副作用小， 是通过对人体的整体调节防治糖尿病及其并发症中药抗糖尿病药物的作 用是通过多途径、多靶点、多环节发挥作用下面举例中医辨证用药中药 治疗糖尿病的药效研究：图7-1-2-1型糖尿病的中药药效研究示意图1滋阴健脾肾为先天之本，脾为后天之本肾阴亏虚为本，肺胃燥热 为标，病久则阴损气耗阳伤肾阴虚脾阳虚者神经内分泌失调糖尿病阴 虚燥热，脾失运化，症多见咽干口燥、心烦畏热、多食易饥、小便黄赤进 而气短神疲、身倦乏力六味地黄汤，滋阴补肾，降血糖、改善肾功能 四君子汤健脾胃，能促进胰高血糖素样肽分泌，抑制胰高血糖素，促进胰岛 素分泌，调节脂代谢，改善血糖水平中药麦冬、葛根能提高胰岛素敏感 性，改善胰岛素抵抗，改善糖耐受，增加肌糖元、肝糖元2. 清热祛湿 王孟英谓“热得湿则郁遏而不宣，故愈炽；湿得热则蒸 腾而上熏，故愈横。
两邪相合，为病最多”《景岳全书》：“但去其火, 则津液自生则消渴自止”2型糖尿病发病与高热高能饮食有关，糖尿病患 者常伴有肥胖、高血脂、炎症因子表达增加等，多精神困顿，身重肢倦, 肮痞腹胀，渴而多饮，小便黄浊、大便黏腻不爽等温病学用药常以苦寒 治湿热黄连、苦瓜及其复方，清热祛湿，润肠通便，有增强胰岛素受体 亲和力，下调C蛋白炎症因子（CRP等炎症因子表达，改善胰岛素抵抗， 延缓葡萄糖肠道吸收，促进糖原生成，调节血脂，抗炎增强体质作用，调 节糖脂代谢紊乱大黄可以降低TNF-a因子水平，改善胰岛素抵抗，调节 血脂，提高糖转化，促进外周葡萄糖利用，减肥等2型糖尿病与炎症有 关清热解毒祛湿药有抗炎作用，黄[5-8]连、黄连素有抗炎作用3. 活血化瘀糖尿病者常伴血瘀，表现血粘度增高，微循环障碍，应活血 化瘀牡丹皮，活血散瘀，减少脂肪分解，调节血脂，调节炎症因子CRP 及TNF含量，抗炎抗氧化清除氧自由基，从而改善胰岛素抵抗，提高胰岛 素敏感性益气养阴通络方（黄英、玄参、生昭参、麦冬、水蛭、川贝、山药、丹参），调节骨骼肌等胰岛受体活性，改善胰岛素敏感性，增加肌糖原含量，增强周围组织对葡萄糖摄取，保护胰岛细胞，调节血脂。
二、辨病药效学研究32型糖尿病是多因素复杂致病因素而致病,从不同角度研究中药药效1. 促胰岛素分泌：磺酰脉类抗糖尿病药是经典的促胰岛素分泌剂，近年乂研发出非磺酰脉类的刺激8细胞分泌胰岛素的药物瑞格列耐和那格列耐这些药物促胰岛素分泌作用不依赖血葡萄糖浓度，如剂量过大，常出现低血糖副作用胰高血糖素样多肽（GLP-1）及其衍生物，或其代谢酶抑制剂（DPP-IV inhibitors）也是作用于B细胞，但不同点在于这类药物的促胰岛素分泌作用依赖于葡萄糖，没有低血糖副作用到目前为止，大多数中药对正常动物仅有微弱或无降血糖作用2. 胰腺外作用：双脓类抗糖尿病药物对胰岛素分泌无影响，对正常动物仅有微弱或无降血糖作用这类药物可影响肠道对葡萄糖的吸收，促进糖原合成，抑制糖异生，也可能作用于糖的酵解过程中药丁香醇提物能作用于肝细胞，抑制糖异生，直接促进组织对糖的吸收利用和糖原合成作用，其所用环节是作用于胰腺外3. 抑制a葡萄糖甘酶活性：自第一个a .葡萄糖昔酶抑制剂拜唐苹于上 世纪90年代初上市以来，国内外公认抑制a葡萄糖昔酶活性是防治糖尿病的主要途径之 一，这类药物旨在延缓碳水化合物在肠道的分解和吸收，使餐后血糖峰值降低并后移。
长期用药, 可阻断糖代谢紊乱的恶性循环，进而使空腹血糖和糖化血红蛋白值下降这类药物按常规的实 验方法往往观察到阴性结果而被忽略，应把试药与碳水化合物一起给动物灌胃或饲胃动物，这也 是临床上拜唐苹（阿卡波糖）用餐前即刻或与前几口食物同服的原因桑 枝颗粒具有a葡萄糖昔酶抑制活性，延缓葡萄糖肠道口吸收，从而降低餐后血糖升高，改善糖耐量94. 改善胰岛素抵抗：2型糖尿病的主要病理生理特征是胰岛素抵抗在胰岛素抵抗状态下，机体对胰岛素的正常反应性降低，即敏感性降低研究发现，胰岛素 抵抗及代谢综合征是肥胖、糖尿病及心脑血管病的共同发病基础，胰岛素增敏剂在临床的疗效更 强化了人们对胰岛素抵抗、代谢综合征与糖尿病有密切关系的认识黄连及黄连素、苦瓜、千金 黄连丸加味方，可改善胰岛[10] 素抵抗，还能使血糖降低促进血糖进入肌肉、脂肪细胞促进血糖进入肝细胞贮藏升高肌肉、脂肪细胞对胰岛素敏感性，促进糖 利用图7-1-2-2黄连、黄连素对2型糖尿病的药效示意图5. 调节血脂：糖代谢障碍必定伴随脂质代谢紊乱，脂质代谢紊乱也影 响及糖代谢过程，两者常常互为因果，特别是游离脂肪酸、甘油三酯、脂肪细胞因子与胰岛 素抵抗关系研究的深入，曾有学者建议把糖尿病改称为糖脂病。
目前临床上使用的多数治疗糖尿 病的药物对脂质代谢有改善作用因此，在。