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1、侵袭性肺曲霉菌病的临床分析【关键词】侵袭性肺曲霉菌近年来，随着免疫缺陷患者的增加，皮质类固醇，免疫抑 制剂的应用以及抗肿瘤药物的应用，深部真菌的发病率逐年 增加，曲霉菌是仅次于念珠菌的常见病原菌。侵袭性肺曲菌 病（invasive pulmonary aspergillosis, IPA）为院内感染所 致的深部真菌感染的一个重要原因。作者对本院自2017年1 月至2017年10月收住的12例侵袭性肺曲霉菌感染患者，分 析其临床特点，报道如下。1临床资料一般资料12例患者中男8例，女4例，年龄3075岁。确诊5例, 临床诊断4例，拟诊3例。12例患者除1例为原发性，即农民一次性吸入大量烟曲 菌外
2、，余11例均伴有基础疾病,其中慢性阻塞性肺病3例长 期服用激素（强的松10mg-30mg/d,时间在6个月2年），支 气管哮喘1例，服用强的松2030mg 1年；肺癌化疗后粒细 胞减少3例白细胞（）X109，大面积烧伤2例，免疫 功能正常，应用广谱抗生素（包括亚胺培南，万古霉素），特发 性肺间质纤维化2例，服用激素30mg/d 3个月，肺结核伴糖 尿病1例。临床表现主要有持续性干咳为主，伴有咳白色粘痰4例，黄痰5例, 其中痰中带血4例.有明显胸闷气促9例，12例均有不同程度 发热，体温3839笆，最高可达40笆。伴乏力，消瘦，纳差等 全身症状。伴低氧血症9例，其中6例伴呼吸衰竭。误诊情况除1例
3、原发性病例外余11例均误诊为肺炎，均有不同程 度的抗生素联合应用，误诊时间214d不等。诊断方法经肺CT引导下肺穿刺病检获得组织细胞学确诊2例； 经气管镜下肺活检(TBLB)获得诊断3例，组织加上气管镜下 肺泡盥洗(BALF)培养获得、行(BALF)培养真菌涂片及培养结 合多次痰培养获得诊断4例。胸部X线和CT影像学表现为(1)双肺胸膜下密度增高的结节实变出现空腔阴影，有 典型的晕轮征4例；(2)两肺出现弥漫毛玻璃样肺间质病变征 象4例，以胸膜为基底契形实变影伴胸腔积液2例，(3)两肺 多发浸润影2例。诊断标准参照侵袭性肺部真菌感染的诊断标准和治疗原则(草案) :1 分为确诊组，临床诊断组，临
4、床拟诊组。具体如下：(1)确诊条件；至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2 项次要临床特征及1项微生物学或组织病理学依据；（2 ） 临床确诊：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2 项次要临床特征及1项微生物学检查依据；（3）临床拟诊: 至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临 床特征。2结果单用伊曲康嗖治疗6例，用两性霉素联合伊曲康哇、两 性霉素脂质体序贯口服伊曲康嗖、优立康嗟序贯口服伊曲康 哩各2例（具体用法见讨论）。临床确诊中死亡、好转各2例, 痊愈1例，临床诊断中死亡、痊愈各2例，临床拟诊死亡、痊 愈、好转各1例，总病死率。3讨论肺曲霉菌病是由曲霉菌感染或吸入曲
5、霉菌属病原引起 的一组急慢性肺部病变，曲霉菌腐物寄生的形式广泛存在于 自然界，是条件致病菌。临床上一般将肺曲霉菌病分为曲菌 球，变态反应性支气管肺曲霉病（ABPA）和侵袭性肺曲菌病 （IPA）,其中IPA病死率最高，发病率有逐渐上升趋势.北京 协和医院21953至1993在尸检中有85例深部真菌感染， 其中70%为肺部真菌感染，毛霉菌加曲霉菌85%。曹彬3 等回顾性总结38例肺部真菌感染中曲霉菌占15/38,为首位。 以往国内文献多报道肺部真菌感染主要为念珠菌肺炎，而国 外报道侵袭性肺部真菌感染曲霉菌占首位，主要是诊断标准 不同所致。对于IPA的诊断临床早期有一定困难，误诊率较 高,本组有11
6、例早期均误诊为一般的肺部感染，金标准是组 织学检测依据，包括经皮肺穿刺，开胸肺组织活检，经支气 管镜肺组织活检，本组有4例获得组织标本，2例为经皮肺 穿刺，2例为TBLB,但临床上患者因多种原因包括病情较重 不能穿刺检查，故痰标本检查为主要手段，但阳性率不高， 在确诊的IPA中可有70%痰检阴性，血液培养阳性率较低4。 另经支气管经盥洗能提高检查阳性率，2者联合可提高阳性 率15%20% 5o本组有7例进行BALF,结合多次痰培养 可获得真菌菌丝结果。有报道4 BALF中菌丝的镜检和培养特异性可达97%,但敏感性30%50%。临床上要结合 多种方法进行检测。Raad等6, 7曾用PCR诊断IP
7、A患者 BALF中的曲菌DNA,其敏感性，特异性，阳性预测值和阴性 预测值分别为80%, 93%, 38%和99%,而监测患IPA的肿瘤患者血液中曲霉菌DNA时为100%。IPA的发生有2个条件：患者有免疫缺陷和接触曲霉菌， 极个别患者免疫功能正常。临床上分为原发性和继发性，多 为继发性。本组有1例为原发性，农民在晒陈麦时1次吸入 大量曲霉菌所致，病情进展迅速，入院第2天就死亡。在继发 性IPA患者曲霉菌胞子进入远端支气管，局部条件适宜生长 时，则出芽并形成菌丝，造成组织破坏。实验研究证明8, 巨噬细胞可吞噬并杀灭曲霉菌抱子，中性粒细胞可阻止曲霉 菌菌丝的形成并杀灭菌丝，而单核细胞则主要影响分
8、生抱子。 糖皮质激素可减弱巨噬细胞单核细胞和中性粒细胞杀灭抱 子，菌丝的功能。故在继发性IPA患者多为免疫缺陷者。本 组有6例为长期应用糖皮质激素，3例为肿瘤患者化疗后粒 细胞减少者。IPA临床症状与其他肺部感染无明显特异性， 大多为发热，咳嗽，伴有胸闷气促以及消瘦，体重下降等症 状，部分患者有咯血。本组有4例伴痰中带血。有严重者可 出现致命性大咯血，为曲霉菌侵犯形成真菌性动脉瘤所致。 故临床上免疫缺陷患者，在应用糖皮质激素等免疫抑制剂， 或广谱抗生素过程中出现与原肺部感染不符的发热，不能解 释的胸闷气促。咯血须高度怀疑IPA可能。本组有2例为大 面积烧伤患者在原肺部感染经广谱抗生素治疗过程中
9、出现 再次发热不退，并迅速出现呼吸衰竭。IPA的影像学有其一定特异性，典型表现为两肺多发结 节团块影，并迅速可见多发空洞及新月样改变。早期可出现 局限性或双肺多发浸润，常分布在周围肺野，呈两肺弥漫磨 玻璃样间质改变，部分出现结节状，并迅速出现空洞，与其 他肺部感染不同的是肺部病变进展迅速，临床症状进展快， 部分患者迅速出现呼吸衰竭，本组中有9例有不同程度的低 氧,其中有6例达到呼吸衰竭标准，故临床上对高危人群，结合典型影像改变应高度怀疑IPAo对IPA的治疗药物主要有两性霉素，伊曲康11 坐以及伏立 康喳。两性霉素常用剂量为/(kgd),但肝肾功能损害及 输液反应多，须从小剂量开始严密监测。目
10、前应用两性霉素 脂质体可减少反应。本组患者有4例应用两性霉素。伊曲康 哩是治疗肺曲霉菌病的二线药物，具有毒性低，耐受性好及 具有口服制剂等特点。推荐剂量为静脉400mg, 1次/d,连 用2d,接着200mg, 1次/d, 712d,改口服400mg/d,总疗 程16周。本组患者有6例单独应用伊曲康喳。优立康喳是 第二代三嗖类抗真菌药物，对曲霉菌抗菌效力强(平均 MIC/ml), 口服制剂生物利用度达96%,推荐剂量为静脉 用药每次6mg/kg,共2次，间隔12h。维持3mg/kg, 1次/12h。 口服用药，体重40kg, 400mg/次，共2次，间隔12h,维持 200mg,2次/d,体重
11、 IPA临床的病死率极高，本组为 (5/12),且临床病情进展迅速，因临床诊断有一定困难，不能 及时早期治疗，故患者存在免疫缺陷者，结合肺部影像学改 变，尽早进行的各种实验室检查手段以明确诊断，进行早期 治疗对降低病死率有一定效果。【参考文献】1中国内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感 染的诊断标准与治疗原则.中华内科杂志，2017,45(8):697.2杜斌，张海涛，陈德昌，等.3447例尸检病例的深部真 菌感染分析.中华医学杂志,1996,76 (5): 352-354.3曹彬,蔡伯蔷，王辉，等.肺部真菌感染152例病原谱再 评价.中华结核和呼吸杂志,2017,30(4):279-283.
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