慢性尊麻疹与凝血机制的研究进展[摘要]慢性尊麻疹病因复杂，多种多样近年来发现部分慢性尊麻疹病人血浆中 存在凝血因子，因此考虑慢性尊麻疹的发病有凝血机制参与凝血酶——蛋白酶 激动受体激活剂，可诱导肥大细胞组胺释放，从而诱发尊麻疹的发生抗凝药物 及蛋白酶抑制剂对这类难治性尊麻疹可•有明显疗效[关键词]慢性尊麻疹；凝血机制；抗凝剂；蛋白酶抑制剂Progress in the research of chronic urticaria and blood coagulation.[Abstract] The causes of chronic urticaria are complicating and numerous . In recent years .many people found that there are clotting factors in the plasma of a subset of patients with chronic urticaria. So blood coagulation may play a role in the pathogenesis of chronic urticaria. Thrombin, as the agonist for protcinasc-activatcd receptors, can induce histamine release of mast cells, causing the onset of the chronic urticaria. Refractory chronic urticaria may be treated effectively with the anticoagulant or protease inhibitors.[Key words] Chronic urticaria ;blood coagulation； anticoagulant； protease inhibitors慢性尊麻疹(CU)是一种常见的皮肤病，是指每天或几乎每天出现一过性的 风团，病程超过6周以上⑴。
肥大细胞活化脱颗粒，释放组胺，合成细胞因子及炎 症介质等引起血管扩张及血管通透性增加，导致真皮水肿是尊麻疹发病的中心环 节CU的发病机制极为复杂，虽然有大量研究表明⑵CU可能与机体产生针对高 亲和力IgE受体或IgE本身的自身抗体有关，但这只能解释50%CU的发病原因 近年来也有研究表明，凝血机制和CU密切相关，现综述如下1 .凝血机制与慢性尊麻疹的关系Asero R[34W研究发现，慢性尊麻疹的发病机制和凝血级联机制和纤维蛋白 溶解有密切关系研究表明，即使在TgG抗体耗竭的情况下，自体血清的注射仍 然会引起风团，这也证明抗高亲和力IgE受体a链(FceRIa) H身抗体或IgE抗体并 不是唯一的肥大细胞激活因子AscroR⑶将慢性尊麻疹患者对ASST和APST的反 应相对比，结果表明采用了柠檬酸钠抗凝血血清的APST的方法阳性率高于ASST 方法(86%与53%),证明了凝固过程会损害皮损发展中的血清因子2007年，AseroR[5-7]对37名CU患者及37名正常对照进行血浆凝血酶原片段F”2(凝血酶原在Xa因子的作用下转化为凝血酶的过程中所释放出的多肽)、D-- 聚体、凝血因子VIIa(FVIIa)和Xlla的检测，研究发现CU患者血浆中F】+2、D-二聚 体、凝血因子VII较正常对照组有明显升高(PvO.OOl)，同时Fi+2和FVIIa在CU患 者血清中的增高程度呈正相关(r =0.529; PV0..008),凝血因子Xlla在CU患者和正 常对照组中却无明显差别(P>0.05)；从两组中各抽取10名进行组织因子(TF)的 免疫组化的检查，只有CU患者的皮肤样本中有组织因子的表达。
Fi+2、FVIIa及 D-二聚体是凝血机制中的重要产物，TF和FVIIa是外源性凝血机制的标志，因此 提出凝血途径在慢性尊麻疹中被明显激活，外源性凝血途径是凝血机制激活的主 要途径2009年王芳⑻等进一步对30名CU患者及30名正常对照进行了 PT、APTT、 FVIIa、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)及D.二聚体的检测，结果显示CU患者的 FVIIa> TAT及D.二聚体水平较正常组明显增高(P<0.001), jfljPT及APTT在两组人 群间无明显差别(P>0.05),再次证明了凝血机制激活与慢性尊麻疹的相关性， 并得出结论凝血机制激活的同时伴有纤维蛋白溶解，两者保持相对平衡的状态 2010年T. Takeda通过对36名CU患者及15名正常对照的APTT凝固波形分析，对 CU患者血浆中的凝血机制全过程进行全面评估后发现，内源性凝血途径在CU发 病中也起着重要的作用，内源性凝血途径直接是通过FVIa引发，并产生VIII及IX 凝血因子，中和组织因子途径抑制物(TFPT)所介导的外源性凝血途径的抑制作 用，从而维持CU患者血浆的高凝状态综上所有学者的研究，可以发现凝血机制在CU患者的发病中起着重要的作 用，内、外源性凝血途径同时被激活，产生凝血酶，使得CU患者血浆凝固活性 增高，并伴有继发性纤维蛋白溶解，同时.我们可以通过对凝血纤溶机制中相关物 质的检测进而对cu的严重性进行评估及预测2 .凝血机制在慢性尊麻疹发病机制中的作用早在1999年［^Coughlin等人就发现凝血酶可诱导肥大细胞释放组胺,从而引 起平滑肌收缩、黏液分泌增加和血管通透性增加。
2002年Kinoshita et a〔⑵对•小鼠 腹膜肥大细胞的体外研究进一步证实凝血酶可诱导肥大细胞脱颗粒反应，并呈剂 量依赖关系Dugina TN［13］等研究发现凝血酶主要是通过蛋白酶激活受体产生促 炎症反应蛋白酶激活受体（PARs）,是G蛋白偶联蛋白酶激活受体，包括四个 成员一PARI—PAR4凝血酶——PAR-k PAR-2和PAR.3的激活剂，在体外可导 致鼠炎症反应的发生和组胺的释放相关研究表明［国，凝血酶是通过诱导PAR-1 激活，导致肥大细胞黏附于纤维连接蛋白（FN）,进一步诱发凝血机制和炎症反 应另有学者［⑶通过对人皮肤肥大细胞表面par-2的免疫荧光及荧光激活细胞分 类分析，发现PAR2表达于人皮肤肥大细胞表面，PAR.2激动剂作用于PAR2受体 引起Ca2+内流，刺激人皮肤肥大细胞组胺释放，从而诱发尊麻疹等变态反应性 疾病以上研究结果表明，凝血过程中产生的凝血酶可作用于人皮肤肥大细胞表 面PAR.1和PAR.2,分别引起肥大细胞粘附于FN及Ca2+内流，继而诱导肥大细胞 脱颗粒释放组胺，由此可见，凝血机制在CU的发生机制中起着重要的作用另外，Ascro［4］等还发现凝血机制在慢性尊麻疹的发病中起重要作用，凝血酶 素丝氨酸酶能够诱导水肿，增加血管的通透性，导致过敏毒素C5a产生，这种机 制可在大多数的CU患者中发现。
然而它与抗IgE自身抗体或抗FceRIa自身抗体之 间的关系还有待进-步的研究3 .抗凝药物和蛋白酶抑制剂治疗慢性尊麻疹的研究3.1抗凝剂治疗：早在1986［,6］年就有报道抗凝药华法林对个别难治性慢性尊麻疹患者有显著疗 效2000［,7］年R. PARSLEW报道8例对抗组胺药抵抗的慢性尊麻疹患者进行抗凝 药物华法林治疗后，6名有明显临床疗效，并对有效者中的3名CU患者进一步进 行盲法，安慰剂对照研究，同时对皮疹进行评分，结果显示3例使用华法林治疗 的CU患者症状有明显改善2009口8］年Mahesh PA等对5例激素依赖的慢性尊麻疹 患者进行华法林治疗，并在治疗过程中将激素逐渐减量4例患者在华法林使用 后可逐渐停止激素的使用，其中3例患者在使用华法林2.5个月后停药后病情无反 复并提出华法林使用过程中要密切注意其出血的副反应，特别是对于国际标准 化比值(INR) >3的患者2010［19］年Ambulatorio di Allcrgologia等对68例CU患者 血浆中的D-二聚体进行检测，其中有14 (20.6%)例CU患者D.二聚体水平明显升 高(r 306-7,317 ng/ml;正常值<278 ng/ml),其病情严重程度随着D.二聚体水平的 升高而增高。
进-步研究发现这14例患者中12例对抗组胺药的治疗无效，另夕卜2 例在大剂量抗组胺药的使用下症状可部分缓解14例患者中8例对激素治疗反应 不佳，但对其使用肝素治疗后，5例患者病情显著改善由此认为，伴有D-二聚 体水平增高的CU患者其症状更为严重，同时对抗组胺药反应性差，对于这类对 抗组胺药抵抗或激素依赖的CU患者，抗凝治疗是一种可采取的方法，但要注意 检测凝血酶原时间的变化，尤其是INR>3的患者，谨防出血等不良反应3.2蛋白酶抑制剂治疗：1969年Juhlin L, Michaclsson 就报道蛋白酶抑制剂对CU患者有一定疗效Berova et al.⑵］对20例CU患者进行抑肽酶治疗的双肓研究，17例患者症状有明显 好转然而，由于其过敏性副反应发生率较高，这种治疗并未广泛应用SIShunsuke Takahagi［23］于2010年对2例难治性尊麻疹使用蛋白酶抑制剂甲磺酸恭莫 司他的治疗，症状明显改善，提示蛋白酶抑制剂对于一些难治性尊麻疹可能有显 著疗效，但其具体用法及适用人群尚不十分清楚，还有待进-步研究综上所述，慢性尊麻疹与凝血机制关系密切，凝血过程中产生的凝血因子在 慢性尊麻疹的发生、发展及治疗转归中都有重要的作用，我们可以探讨其具体作 用机制，为慢性尊麻疹的病因及治疗提出更多的思考，以早期解决这一皮肤科难 题。
参考文献(reference)[l] Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C,Walter Canonica G, Church MK,Gimenez-Arnau A et aL EAACI/GA(2)LEN/EDFAVAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria. Allergy 2009;64:1417-1426.[2] Kaplan AP, Greaves M. Pathogenesis of chronic urticaria. Clin Exp Allergy 2009;39:777-787o[3] Ascro R, Tcdcschi A, Riboldi P, Cugno M. Plasma of patients with chronic urticaria shows signs of thrombin generation, and its intradermal injection causes wheal-and-flare reactions much more frequently than autologous serum. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:1113-1117.[4] Ascro R, Riboldi P, Tcdcschi A, ct al. Chronic urticaria: a disease at a crossroad between autoimmunity and coagulation. Autoimmun Rev 2007; 7:71-76.[5] Asero R, Tedeschi A, Coppola R, et al. Activation of the tissue factor pathway of blood coagulation in patients with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2。