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1、代偿期肝炎后肝硬化合并结核病在药物治疗过程中肝损伤的研究肝炎后肝硬化患者由于细胞免疫功能低下，合并结核病比较常见。 由于诸多抗结核药物对肝脏有一定的损害，对抗结核治疗带来一定的困 扰。就世界范围内对代偿期肝炎后肝硬化合并结核病的用药指南尚未达成 共识。吉林省延边肿瘤医院2010年9月2013年3月收治26例代偿期肝 炎后肝硬化合并结核病患者，抗结核治疗后肝损伤的情况进行了总结， 具体如下。1资料与方法回顾木院2010年9月2013年3月临床诊断为代偿期肝炎后肝硬化 合并结核病的患者26例，年龄1571岁，平均年龄(57. 1510. 36) 岁。常规应用HRZE (异烟册、利福平、毗嗪酰胺、盐
2、酸乙胺丁醇)方案抗 结核后每周监测肝生化指标，记录发生肝损伤的时间和例数。血清谷丙 转氨酶(ALT)和(或)谷草转氨酶(AST)水平低于2倍正常值上限(ULN) 为轻度肝损伤，ALT/AST水平达到25倍的ULN为中度肝损伤，ALT/AST 水平超过5倍的ULN为重度肝损伤，观察不同程度肝损伤的发生率。用 SPSS13.0统计软件对计数资料用百分比表示,组间比较用t检验，P0. 05 为差异有统计学意义。2结果HRZE方案4周内出现肝损伤例数：第1周3例，第2周14例，第 4周16例，随着用药时间的延长，肝损伤发生率呈增高趋势。IIRZE方 案4周内，肝损伤程度的发生率依次为中度肝损伤、轻度肝
3、损伤和重度 肝损伤，中度肝损伤的发生率明显高于轻度和重度肝损伤（P0.05）。见 表1。3讨论肝脏合成的Kupffer细胞参与机体清除炎症因子、病原体和内毒素等 细胞免疫功能，肝硬化时该细胞合成减少、功能降低，可导致肝脏清除 能力明显下降。这种改变是增加肝硬化患者易感结核菌的主要病理基础。 Thulstrup AM等研究显示:肝硬化患者结核感染率是一般人群的14倍，死 亡率为27. 3%,也明显高于一般人群，是结核病感染的独立危险因素1。抗结核药物最常见和最严重的不良反应有药物性肝损伤，是导致抗 结核治疗中断、调整方案和耐药的主要原因。正常情况下，抗结核药物 一般在肝脏代谢和清除。肝硬化可导致
4、药物在肝脏的分布及清除产生变 化，有研究发现这一变化增加了抗结核药物对肝脏损伤的可能性2。 代偿期肝硬化合并结核病在抗结核治疗过程中转氨酚升高，有时不易区 分是肝炎病毒本身的复制引起的肝损伤还是抗结核药物引起的肝损伤；还 有分析认为：结核菌也可随血流进入肝脏直接引起肝损伤，在抗结核治 疗一段时间后可明显好转3。随着抗结核疗程的延长，转氨酶如再次升 高，是抗结核药引起的肝损伤，一旦明确应根据其严重程度调整或停用 抗结核药物。肝功能代偿期，利福平和异烟脐并非抗结核治疗的用药禁忌，有学者认为毗嗪酰胺禁止用于肝硬化患者，但也有学者认为代偿期肝硬化患者可很好地耐受毗嗪酰胺。毗嗪酰胺的肝毒性与剂量和疗程呈
5、止相关，大 于50 mg/kg时可有致死性，所以冃前推荐低剂量使用2025 mg/kg或 间砍性使用。有研究显示：毗嗪酰胺剂量为25-35 mg/kg时，与利福平、 界烟月井联合治疗方案的药物性肝损伤发生率与单独应用利福平和界烟册 无明显差异，说明低剂量毗嗪酰胺可显著降低药物性肝损伤的发生率。近年來，多数学者认为肝功能代偿期，为了有效、彻底地抗结核治疗，应 用包括两种肝毒性药物的方案是合适的，是由于有代偿贮备功能的肝脏 增加了药物性肝损伤恢复的几率。而对于肝功能失代偿期，应用肝毒性 的抗结核药物治疗是不妥当的，甚至可能危及生命4。个别严重的结核 病患者，抗结核药物的停用同样可能危及生命，建议暂
6、时选用无肝毒性 的药物过渡，等肝功能基本恢复后，保护肝功能的同时再慎重选用抗结 核联合疗法5。待ALT低于2倍正常值上限，试用利福喷丁和（或）乙 胺丁醇，3d后谷丙转氨酶无反跳，可加用异烟鹏 如果ALT再次升高, 需停用异烟脐和利福喷丁。有研究表明：含左氧氟沙星的抗结核治疗方案 肝损伤发生率相对较低，长期应用安全性较好6,但需考虑治疗方案 的合理性。对于轻中度肝损伤患者停药后多能较快缓解，目前还无保肝 药物对药物性肝损伤有作用的循证学证据。对于代偿期肝炎后肝硬化合并结核病的抗结核治疗过程中，要严密 监测肝生化指标，达到合适剂量和疗程的个体化，一旦发生肝损伤积极 处理，是代偿期肝炎后肝硬化合并结
7、核病的成功抗结核治疗的关键所在, 应引起临床医生的高度重视。参考文献1 Thulstrup A M, Molle I, Svendsen N, et al. Incidence andprognosis of tuberculosis in patients with cirrhosis of the liver A Danish nationwide population based study. Epidemiol Infect, 2000, 124 (2)：221- 225.2 杨进孙，汪长生，都郭蕾，筹抗结核药物致肝损害的相关因素 分析临床内科杂志,2010, 27 (1)： 34-3
8、6.3 Senousy B E, Belal S I, Draganov P V. Hepatotoxic effectsof therapies for tubereulosis. Nnt Rev Gastroenteml Hepatol, 2010, 7 (10)：543-556.4 Sonika U, Kar P. Tuberculosis and liver disease： managementissues. Trop Gaslroenterol,2012 (33)： 102-106.5 Tostmann A , Boeree M J , Aarnoutse R E , et al. Antituherculosis drugin-duced hepatotoxicity： concise up-to-date review. Journal of g且stroenterology and hepatology, 2008, 23 (2)： 192-202.6 Marra F, Marra C A, Moadebi S, et al. Levofloxacin treatment of active tuberculosis and the risk of adverse events Chest, 2005, 128 (3)： 1406-1413.
