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1、ATP-TCA在肿瘤治疗中的临床应用进展摘要木文综述了棊于ATP生物荧光技术的肿瘤体外药物敏感性检测技术(ATP-TCA)在多种肿瘤化 疗方案筛选中的应用情况，包括卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、消化道肿瘤、白血病、黑色素瘤、膀胱 癌及口腔癌等。ATP-TCA虽然存在一定的假阴性或假阳性，但在选择化疗方案时，将ATP-TCA结果作为 一个重要参考因素，可以降低无效治疗的风险，制定出更适合患者的个性化化疗方案。关键词ATP-TCA：肿瘤；临床应用基于ATP生物荧光技术的肿瘤体外药物敏感性检测技术(ATPbased tumor chemosensitivity assay, ATF-TCA)始于20
2、世纪70年代末期。近20年来，国内外学者对该技术开展了大量的临床实验研究。目 前ATP-TCA已广泛应用于多种肿瘤化疗方案的筛选，包括卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、消化道肿瘤、 白血病、黑色素瘤、膀胱癌及口腔癌等。木文对ATP-TCA结果与临床疗效的相关性进行综述。1 ATP-TCA在临床抗肿瘤化疗药物选择中的应用1.1卵巢癌ATP-TCA法在卵巢癌治疗中应用较多。Konecny G等使用ATP-TCA法对38例FIGOIII期卵巢癌想 者进行体外药做检测，其可评价率为89%o根据检测结果将患者分为敏感组(29例)与耐药组(9例)， 并对两纟R患者无进展生存期(Progression-Free
3、 Survival, PFS)及总生存期(Overall Survival, OS)进行比 较。结果显示,敏感组患者的PFS及OS明显更显优势，分别为耐药组的2.3倍及2.6倍(pvO.04)。同期, NgTY等2】报道采用ATP-TCA指导33例钳类耐药的复发卵巢癌患者化疗，其整体预测值为85%,认为复 发癌利用非手术标木行ATP-TCA也是可行的。另外，OMeara AT等发现ATP-TCA对不同的化疗药物预 测准确率存在差异，其整体预测值为70.7%,且有助于改善患者PFS (p=0.012)o随后Breidenbach M等 报道，1例术后钳类耐药的卵巢癌IIIc期患者多次采用ATP-
4、TCA指导化疗后获得缓解，生存期达4年以上, 表明对于无标准方案存在的复发性患者，运用ATP-TCA也能选择有效且可耐受的方案。Sharma S等根 据ATP-TCA结果对46例晚期卵巢癌患者进行化疗，其完全缓解(complete response, CR)率为21%,部 分缓解(Partial Response, PR)率为38%,还有11%的患者病情稳定(Stable Disease, SD)。在随机临床 试验中，Cree IA等将180例钳类耐药的复发卵巢癌患者随机分为ATP-TCA指导化疗组(94例)及经验 化疗组(86例)。临床结果显示，虽然指导化疗组临床应答率、PFS、OS稍显优势
5、，但两纟R间差异无统计 学意义。据分析这可能是由于学习效应(Learning effect)影响了经验化疗方案的选择，经验治疗组中示來 治疗的患者PFS明显较第一年治疗的患者延长(PvO.03),表示需要进一步的临床实验进行证实。韩国荣 等报道，ATP-TCA法整体预测值为78.9%,体外敏感的患者比经验治疗的对照组患者有效率显著较高 (75.5% vs 55.2%, pvO.Ol)。出海梅等罔采用ATP-TCA法体外检测34例卵巢癌患者标木对9种化疗药物 的敏感性，其報体预测值达到90.6%0在高国兰等冏的临床实践中，5例术后有可测量肿瘤残留灶的卵巢癌 患者根据ATP-TCA结果化疗后4例达
6、到CR, 1例达到PR。LauGI等己将ATPTCA应用于乳腺癌的术前新辅助化疗中。对照组患者（12例）接受标准方案进行 新辅助化疗，实验组患者（24例）根据体外药敏检测结果选择合适的化疗方案。结果显示ATP-TCA指导新 辅助化疗能显著提高临床疗效。实验组中20患者达到CR或PR,而对照纟H.中只有2例患者达到PR；且实验纟R 患者肿块平均缩小75%,较Z对照组的26%疗效显著（pvO.OOl）。更为可喜的是，尽管化疗剂量降低、化疗 次数减少，实验纽中仍然有25%的患者达到了病理完全缓解（pathology complete response, pCR）。该研究还 显示ATPTCA指导新辅助
7、化疗可能更加有效防止肿瘤转移。Kim HA等的研究也表明，ATP-TCA结果与 临床疗效相关性良好（p=0.054,=0.438）。该技术应用与乳腺癌化疗的敏感性，特异性，阳性预测率， 阴性预测率，整体准确率分别为78.6%, 100%, 100%, 66.7%,85.0%o陈国际等报道，ATP-TCA法阴性预 测值为100.0%。8例经药敏检测为紫杉酹体外有效病例，采用PTX + ADM方案治疗2个周期示，4例CR ,4 例PR,亦表明ATP-TCA药敏检测结果与临床实际疗效具有良好的相关性。1.3非小细胞肺癌Moon YW等根据ATP-TCAJ1体外检测结果将34例不能手术的非小细胞肺癌患
8、者分为钳类敏感组（20例）及耐药组（14例）。临床显示，敏感组患者临床有效率明显较耐药组高（61.1% vs21.4%, p=0.036）o ATP-TCA法阳性预测值为61.1%,阴性预测值为78.6%,整体预测值为68.8%O治疗后16.9月的随访结果表 明，敏感纽PFS较耐药纽.长（4.7月vs2.3月，p=0.06）；另外OS也明显延长，研究结束时该纽.的15例患者 仍然存活，而I耐药组总生存期仅为&1个月p=0.025）o邹青峰等冋使用ATP-TCA方法测定60例非小细胞肺癌组织肿瘤细胞的化疗药物敏感性，并依据敏感结 果选择化疗方案；对照组选择NP方案。观察临床近期疗效和远期生存率。
9、结果显示，试验组有效率43.48%, 2年生存率34.78%,高于NP方案纟R的37.04%和25.92%。虽然目前两组之间谄未出现明显并异，但认为体外 药敏试验结果指导化疗方案的制定有望提高肺癌化疗疗效。1.4消化道肿瘤Jinushi K等的临床研究表明，ATP-TCA在69例胃肠道肿瘤患者的化疗中整体预测值为82.8%,且显 著提高了患者的治疗效果，延长了患者的生存期。后来，Kawamura HI，6）的实验结果也显示该技术在消 化道肿瘤治疗中整体预测值为84%o -K中，体外药敏结果与临床相关性又以食管癌、胃癌、结肠癌及肝癌 较好，而胰腺癌、胆管癌较茅。但在Kawano K等用于食管癌及
10、胃癌患者的临床实践中时，显示ATP-TCA 整体预测值只有72.0%o1.5白血病MOllg曲dL等I凶对ATPTCA应用于急性非淋巴细胞白血病(acute non lymphocytic leukemia, ANLL) 治疗的可行性进行了评估。48例ANLL患者，阳性预测值为86%,阴性预测值为100%。实验结果还表明在 原发性ANLL患者中，体外药敏实验结果与临床疗效相关性较好。原发性ANLL采川daunorubicin治疗达到 CR的患者体外药物敏感度比未缓解的显著较高(p0.05)o最近，Uggla B等采用ATP-TCA法对60例白血 病患者外周血或骨髓细胞进行体外线敏检测，同时用流
11、式细胞仪检测topo IIa蛋白表达情况，以观察菊敏 检测结果、流式检测结果及临床疗效三者Z间的相关性。结果显示，topo IIa蛋白表达较高的细胞明显对 拓扑界构酶抑制剂类药物更加敏感(p = 0.08),其中对柔红霉素及依托泊貳的敏感性茅界存在统计学意义 (p0.05 )o临床结果表明，体外敏感的患者生存期较长(10月vs7个月)，化疗有效的患者细胞topo II a蛋 白表达亦较高(35%vs25%),但是无统计学弟异。这表明ATP-TCA体外药敏检测结果与白血病细胞中topo Ila的表达情况相符，与临床疗效的相关性目前尚不明显。1.6黑色素瘤Neuber K等20|HATP-TCA法
12、检测5种耐药细胞株及10例IV期黑色素瘤患者肿瘤细胞对ireosulfan的敏 感度，结果显示其中3株及8例患者细胞出现明显生长抑制。于是使用该药治疗14例曾接受过标准化疗而病 情快速进展的黑色素瘤IV患者。其中1例CR (7.1%), 2例PR (14.3%), 3例SD (21.4%)。中位PFS与OS分 别为5月及9月。在接着开展的II期临床试验中，Wtreosulfan作为31例IV黑色索瘤患者二线化疗用药。26例 可评估患者中,无人达到CR或PR, 5例SD (19%),中位OS为6.5月。-与未检测的患者相比,Treosulfan体 外敏感的患者有较高的有效率，生存期延长。Ugur
13、el S等3开展了多中心II期临床实验，根据ATP-TCA结 果指导转移性黑色素瘤患者的一线化疗方案，评价其临床应川价值。依据检测结果将可评估57例患者分为 敏感组(22例，42%)及耐药组(31例，58%)o结果显示敏感组与耐药组客观有效率(0bjective response rate, ORR)分别为36.4%与16.1% (p=0.114), OS分别为14.6月与7.4个月(p=0.041)o表明采用ATP-TCA辅助化 疗可以提高化疗有效率，延长患者生存期。目前正在进行III期随机实验。DoerlerM等比校了IV期恶性黑 色素瘤患者经验化疗与ATP-TCA指导化疗的有效率。14例
14、患者中，7例接受药敏指导化疗(A纟R), 7例患者 接受经验化疗(B组)。A纽较B组中位OS明显延长(明vs3月)。表明对于转移IV期恶性黑色素瘤患者采用 该法指导化疗可以选择最佳化疗药物或联合用药，以得到更好的预后。1.7膀胱癌Inoue K等将ATPTCA应用于浅表性膀胱癌患者膀胱内灌注化疗。结果，药敏指导治疗的试验组(32 例)5年未复发率为80.9%,而经验化疗对照纟fl仅为39.4%(p0.001),且术麻2年示实验组患者才出现复发。 ATP-TCA指导的化疗明显提高了膀胱癌患者疗效。1.8 口腔癌王一风等约近期报道，将ATP-TCA辅助化疗应用于口腔癌患者，44例患者选择敏感的化疗
15、方案进行治疗，化疗效果满意，未出现明显的副作用且均存活3年以上，术后常规检查及复查未见复发或转移。1.9其他肿瘤除上述八种常见肿瘤Z外，ATP-TCA还应用于视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤等罕见的恶性肿瘤的体外 药敏检测，以选择最适宜的药物，日前尚未见报道临床疗效。现有的临床结果显示，ATPTCA整体预测值 较高，其结果与临床效果相关性良好。采用该技术辅助化疗能帮助患者选用更适合的个性化化疗方案，从 而提高治疗效果，延长患者生存期，同时还能避免诱导多药耐药的风险，减少毒副反应，节约治疗费用。 但由于目前的临床实验标木较小，且无标准的方法，备研究机构采用的药物浓度及设立的评判标准备不相 同，所以迫切
16、需要进行大样本的临床研究以进一步明确ATP-TCA对临床化疗的指导价值。2展望理想化的体外药敏检测技术要求可评价率及整体预测值皆到达100%,显然H前还远远不能满足。可评 价率低的主要原因为标木污染以及活细胞数量不够。这就需要外科医生采集肿瘤标木时严格注意无菌，且 应尽量避免坏死纟R织等。以及检测人员应严谨操作，以确保检测结果的准确性。有学者认为整体预测值不 理想与标本采集部位有关，尤其对于出现转移的患者。rtl于肿瘤细胞存在异质性，所以体外检测敏感的 药物不i定对患者体内所有肿瘤细胞敏感，但是选择化疗时一定要避免体外出现耐药的药物，否则患者体 内依然会存在这群耐药细胞。总Z,尽管ATP.TCA存在一定的假阴性或假阳性，但相信在现有的循证医学 基础Z上选择化疗方案时，再将ATP-TCA结果作为一个参考因素，可以降低无效治疗的风险，制定出更适 合患者的个性化化疗方案。参考文献1
