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1、99Tc MDP在免疫性疾病及骨科病中的临床应用进展作者：刘晓梅，李冬雪，黄建敏,高建清单位：石家庄市，河北医科大学第三医院核医学科【关键词】99Tc MDP新药暂(99Tc)亚甲基二磷酸盐注射液(technetium 99 conjugated with methylene diphosphonate99Tc MDP),商品名云克，其有效成分山低价态的微量元素铅(99Tc)和亚甲 基二磷酸盐(MDP)标记而成。99Tc是99mTc衰变的产物，半衰期为2.14×105年，通 过发射β射线(能杲为0.292 MeV)|(ij衰变成稳定的99Ru。iff 99Tc的半衰期极长
2、Hljβ 射线的能量很低，可以看作相对稳定的同位素1。目前多数学者研究衣明99Tc MDP 具有多条药理特性，现总结如下。1免疫性疾病1.1类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA)是以反复发作的关节滑膜炎为主要病变的自身免疫性疾病，病程 迁延反复，致残率高。目前RA的治疗主要使用非笛体抗炎镇痛药、免疫抑制剂和糖皮质激 素，99Tc MDP作为一种新型抗RA药，对有炎症的骨关节和滑膜纽织具有良好的靶向性， 并且在人体代谢周期长，可长期起作用。己有研究表明，RA患者因自山基的增多，过氧化 物歧化酶SOD活性极低导致其清除1山基的能力降低，使自山基聚集造成组织损伤2。 99Tc MDP通过微量
3、元素99Tc得失电子和价态的变化可清除体内的自曲基，保证体内的 SOD活力，抑制免疫复合物的产生；99Tc MDP中的MDP成分通过螯合金屈离子可降低 基质金属蛋白酶的活性，从而抑制胶原酶对关节软骨的破坏,MDP同时具有良好透膜作用， 将99Tc载入关节腔，使其能在很近距离对病变部位发挥长期治疗作用；99Tc MDP具有 抑制前列腺素合成和组织胺的释放，产生消炎镇痛的作用。目前也有研究发现99Tc MDP 具有抑制破骨细胞的作用，并能有效改善晩期RA患者关节功能3, 4。左中等5报告 应用99Tc MDP治疗RA患者33例，方法为缓慢静点99Tc MDP 100mg,每日1次， 连用10d,不
4、加用非曲休抗炎药、激素及中枢镇痛药，间隔5 d进行下一个疗程，平均用2 4个疗程，其总有效率为84.8%,同时述降低了红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)和RF 水平，表明其能有效控制病情进展，口副作用发生率低，安全性好。1.2 Graves眼病(GO)是一种自身免疫性疾病，与Graves甲亢密切相关。甲亢患者中大约 有13%45%患有GO,英发病率较高。目前GO的治疗仍然是一个棘手的问题，许多药物 仍处于临床试用和研究阶段，而口作用机制不清。普遍认为，GO与自身免疫因素有关，认 为眶内纟I织存在与甲状腺组织共同抗原，这些抗原刺激淋巴细胞产生大量抗体，形成抗原抗 体复合物，并在补体作用
5、下，使眼眶内大量T淋巴细胞浸润，T淋巴细胞刺激眶内成纤维细 胞释放各种细胞因子、氧自山基及成纤维细胞生长因子，合成葡萄糖氨基葡聚糖(GAG),导 致球后GAG聚积，继之水肿产生眼病。廖昂等6报道56例GO患者，其中甲亢伴突眼 52例，甲减伴突眼4例。均给予静脉缓慢注射99Tc MDP(A、B剂相溶)5 mg,每天I次， 20 d为1疗程。56例中对突眼的治疗有效率为71.4%,对眼部症状即软组织炎症、复视、 眼球运动障碍的治疗有效率分别达84.2%、80.8%、83.3%,并口均在治疗2周后症状出现缓 解，个别在注射4 d后出现疗效，但突眼的变化多在2或3个疗程Z后出现。在治疗过程中 未出现副
6、作用，但应注意用99Tc MDP治疗甲亢伴突眼时，一定耍选择好治疗时机，在 患者血清中FT3、FT4、TSH水平达到正常，症状体征缓解后再行99Tc MDP治疗。其药 理作用可能是：利用低价态的钳得失电子而清除自山基，保护体内超氧化物歧化酶(SOD) 的活力阻止免疫复合物的形成；(2)抑制前列腺素E的产生和释放，从而抑制白细胞游走， 起抗炎作用；(3)介质及白细胞介素1(IL 1)的产生，起到调节体内免疫功能的作用7。 山于上述免疫调节作用，可使GAG生成减少，球后组织炎症、水肿逐渐消退，增厚的眼外肌逐渐恢复止常，其他症状亦随之缓解或消除。1.3强直性脊柱炎强直性脊柱炎(AS)是一种多见于青少
7、年，以中轴关节慢性炎症为主，也可累及内脏及其 他组织的慢性进展性的免疫性疾病，致残率较高。目前病因及发病机制尚无定论，治疗也无 特异性药物。因此就其治疗仅在于遏制病情进展，减轻疼痛，保护关节功能，降低致残率为 目的。99Tc MDP可能是一-种有发展前途的调整免疫功能、抗风湿的药物。桑士标等8 用云克治疗强直性脊柱炎患者108例，每次静脉注射2套针剂(含99Tc MDP 10 mg), 20 次为1疗程，垠多达5个疗程，总有效率可达88.0%0病情严重程度与疗效呈负相关。108 例患者中，有3例发生不同程度的恶心、腹痛、白细胞减少，症状较轻不需处理；有5例在 治疗早期出现一过性的症状加剧，坚持
8、用药一段时间病情会自然控制；其余患者均未发现不 良反应和副作用。其机理也是利用99Tc得失电子|佃清除体内自山基，保护SOD活力，调节 人体白身免疫功能；MDP通过抑制前列腺素的产生，抑制纽织胺的释放等而起到抗炎、镇 痛作用。同时MDP是一种盐类化合物，対金属离子有很强的螯合能力，通过螯合金属离子 可降低若于金属蛋白酶(包括胶原酶等)的活性，阻止胶原酶对关节软骨组织的分解破坏作 用，对破坏的软组织和软骨有修复作用因此作为一种治疗强直性脊柱炎的新药，它具有标 本兼治，毒副作用小，消炎镇痛效果好，有效率高的特点。1.4治疗银屑病性关节炎银屑病性关节炎(PA)是曲皮肤病累及部分小关节，是一种免疫功能
9、紊乱所致的骨性关节 炎，同时也是一种骨钙、磷代谢调节失衡的骨质疏松表现，严重者可导致关节功能障碍。虞 伟衡等9选择了 15例银屑病性关节炎患者，均表现远端指关节病变，用99Tc MDP50 mg加入盐水中静脉滴入，每周2次，6周1疗程，以后改为每周1次，连续治疗16周，结 果显示患者的临床症状及疼痛有明显的改善，实验室ESR、CRP的检测有明显的降低。治 疗前、后放射性核素骨显像ROI比值比较，治疗后的病变骨纽织摄取显像剂下降，说明该 部位骨损伤有所恢复。山于99Tc具有调节人休免疫功能的作用，MDP作为双磷酸盐具备较 强的抑制破骨细胞活跃和减少骨钙流失的功能，I大I此认为99Tc MDP是治
10、疗银屑病导致 骨性关节病变的一种较有效的治疗药物。2骨科疾病2.1骨转移瘤许多恶性肿瘤常发生骨转移，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌等，骨转移癌患者大多伴有顽 固性骨痛，II随着病情的进展会岀现越來越多转移灶，并伴有多处疼痛其至导致功能障碍、 病理性骨折、髙钙血症等，严重影响患者的生活及生存质量。如何处理骨转移癌的疼痛是临 床比较棘手的问题。99Tc MDP是一种内源性钙代谢调节物质，山于具有P C P键, 结构稳定，避免了被磷酸酶降解，能直接降低破骨细胞活性抑制骨溶解，并有抑制前列腺素 释放的作用，从而达到止痛及降低血钙的目的。莫逸等10应用99TcMDP联合核素二氯化總(89 Sr)治疗肿瘤骨转移
11、54例，缓解骨痛的总有效率为92%,甲用二氯化4E(89SrC 的有效率为70%, 2组有效率比较差异有统计学意义(P&h;0.01)。二氯化锂(89 Sr)对成骨性 转移灶效果显著，99Tc MDP对成骨及溶骨性病灶均有显著效果，因此联合用药治疗骨转 移减轻骨痛的疗效高于单独用药。笔者89SrCI2与99Tc MDP有协同作用，且99Tc MDP不会抑制骨髓造血功能，使血象低的患者得以继续治疗。2.2多发骨髓瘤多发骨髓瘤(MM)是恶性浆细胞病中瑕滋见的一种类型，骨质损害是MM特征性的临床 表现之一，包括全身骨质疏松、溶骨性病变、病理性骨折和高钙血症，严重影响了患者的生 活质昴。山于MM目前尚
12、不能彻底根治，因此预防和治疗MM#骼并发症以提高患者的生 活质量就显得更加重要。近年來99Tc标双磷酸盐类化合物如99Tc MDP在这一方面发挥 了显著的疗效，如何合理、有效地在临床工作中应用己成为血液学和肿瘤学工作者关心的话 题。赵明等11用99Tc MDP治疗和观察21例多发骨髓瘤患者，治疗后骨痛缓解或明 显缓解、睡眠及活动改善者计15例，骨痛无缓解6例。总有效率为71.4%(15/21)。99Tc MDP治疗前，X线片发现多发低密度骨病灶或骨折衣现共计39处。治疗后，尤为2个疗程 以上者，24处骨病灶有不同程度缩小，其至消失等骨修复衣现，总有效率达61.5%(24/39)。 这可能是一方
13、面99Tc MDP中的99Tc通过清除自山基，调节免疫功能,抑制白介素I产 生而避免其激活破骨细胞，同时抑制前列腺素的合成而起到镇痛作用；另方面，MDP作 为双磷酸盐类化合物，对骨纽织尤其病变骨具有良好靶向性，主要被骨中耗磷灰石晶体吸附 和与未成熟胶原结合，以修复病灶骨，同时它又能抑制破骨细胞活性，防止梵基磷灰石晶体 溶解，抑制骨吸收。改变病骨细胞生存的微环境，抑制和修复骨病灶，防止病理性骨折，亦 可治疗山于骨质丢失造成的骨质疏松。并且对人体副作用小，不成瘾，不杀白细胞，可配合 放、化疗同时治疗，建议临床广泛使用。2.3骨关节炎骨关节炎(OA)又称增生性关节炎，病因迄今尚未阐明，它主要累及关节
14、滑膜，伴有边 缘骨赘形成，是力学和生物学等多因索共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质、软骨下骨质 三者降解和合成失衡的结果，在老年人群中发病较高。刘宁涛等12通过每FI静脉注射 99Tc MDP(A剂0.05 μg、B剂5 mg)共28例的治疗纽与每FI 口服双氯芬酸钠(扶他林)75 mg共24例对照纽.治疗膝骨关节炎的对比研究，观察膝关节疼痛、僵硬、关节肿胀、血沉、 C反应蛋白等改善情况，其结果治疗纽总有效率96.43%,对照纽总有效率75%, 2纽比较 有显著性差异。钳与亚甲基二磷酸盐螯合后有免疫抑制作用，在人体内半衰期长，是一种长 效自山基清除剂；99Tc MDP对骨关节部位具有显著
15、的靶向性，明显抑制破骨细胞的活性, 能修复破坏的软骨组织，进而修复关节功能；亚甲基二磷酸盐述具有类似非狰体抗炎药和肾 上腺皮质激素的作用，通过抑制前列腺素的产生，抑制血胺释放等，具有较强的抗炎镇痛作 用。因此99Tc MDP作为一种新的治疗膝关节炎的药物，疗效肯定，无明显毒副作用， 值得临床进一步研究。2.4股骨头无菌坏死股骨头无菌坏死當见于大量饮酒、外伤、长期服用激素类药物等原因造成供应股骨头的 血管发生形态或结构的改变，引起股骨头供血不足，使股骨头骨质代谢出现异常，成骨与破 骨平衡失调，导致骨质疏松、破坏、乃至坏死。目前国内外対股骨头坏死的治疗多采取手术 (如人工股骨头置换术、钻孔减压术、
16、死骨清除带蒂血管植骨术等)和内科药物保守治疗的方 法,但山于于术置换人工燉骨头费用较高，且耐用时间短，内科药物疗效不显著，使股骨头 缺血坏死成为目前临床上较为难治的顽症之一。99Tc MDP可调节人体自身免疫功能，其 有效成分之一的MDP系一亲世性夯物，能有效抑制破骨细胞活性，激活成骨细胞，可调节 骨钙的流失，促进骨代谢，使成骨速度快于破骨，逐步使骨代谢达到平衡。张铁利等13 用99Tc MDP治疗观察了 33例股骨头缺血坏死患者，分别有I、II、III、IV期患者，治 疗的总有效率为94%(31/33),其中完全有效为9%33)、疗效显著占49%(16/33)、部分有 效占36%(12/33)0而对IV期患者的疗效不明显，但对伴有髓关节炎症者的症状改善有一定 作用。笔者认为选择治疗对彖吋应注意选择病史短、年龄小、诱因简单的病例，这样的治疗 效果较好。而对病史长、症状重、年龄大、IV期的患者疗效不理想。综上所
