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1、心脑血管的清洁工抗血小板药物综述BUa2014年10月7日，来自佛罗里达大学医学院Francesco Franchi和Dominick J. Angiolillo博士在Nat Rev Cardiol （自然综述一心脏病学）杂志上在线发表了 篇名为Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome的综述 文章，文中述及ACS治疗中所用的抗血小板聚集药物,包括新近通过审评的新药 及尚处于临床研发阶段的新兴合成物。同时还提及ACS患者抗血小板聚集治疗相 关概念的演变，并对未来做出了展望。在上文中对抗血小板药物的介绍非常系统、且数据详尽。当然，抗血
2、小板药 物不仅仅是用于ACS患者的治疗,可以说在动脉系统血栓，包括冠心病、脑梗塞等所有的缺血性心脑血管疾病中，抗血小板药物治疗都是贯穿始终的。所以，借助Dr.Franchi文章中抗血小板药物系统为骨架，完成了本文一亢血小板药物的 综述。流行病学抗血小板药物在临床上主要应用于三个方面:动脉系统血栓、冠心病、脑梗 塞。其中，动脉粥样硬化血栓性疾病已经成为全球首要死因（图1）而心脑血管 血栓性疾病在中国的发病率呈上升趋势（图2、图3 ） o动月永张弓样石更化血栓q生疾病为全球首鑒死The World Health Report 2001 Geneva: WHO; 2001 图全球因疾病死亡人群死因冠
3、心病2008年城市缺血性心脏病患病率为15.9%Q,农村为48%6城乡合计77%2002-2011年冠心病死亡率总体呈上升态势,2011年冠心病死亡率95.97/10 万75.72/10 万图2冠心病患病率、死亡率（数据来自：中国心血管病报告2013 ）2008年中国卫生服务调查研究结果显示:城市地区缺血性心脏病的患病率 为15.9%o ,农村地区为4.8%。，城乡合计为7.7%。，较2003年第三次调查结果（城市12.4%。、农村2.0%。、合计4.6%。）大幅度升高。2002-2011年冠心病死亡率总体上呈上升态势，2011年冠心病死亡率在城市为95.97/10万，农村为75.72/10万
4、，较2010年（86.34/10万、69.24/10万）上升。城市高于农村,男性高于女性。卒中中国脑血管病患病率 呈上升趋势脑出血缺血性卒中23.4% L*66.4%卒中在2010年已成为中国第一位 死亡原因,2003-2011年中国脑 血管病死亡率总体上农村高于城 市；2011年脑血管病死亡率125.37/10 万136.68/10 万图3脑卒中患病率、死亡率（数据来自：中国心血管病报告2033 ）中国脑血管病患病率呈上升趋势，缺血性卒中占66.4% ,脑出血占23.4%。2010年全球疾病负担研究中国数据显示，脑卒中在2010年已经成为中国第一位 死亡原因。血栓形成血小板聚集是正常凝血机制
5、中的一个关键环节，血小板的黏附、聚集、释放 反应导致血栓形成（图4 ）。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重 要作用。血栓的形成有三个因素：血管壁改变、血液成分改变、血流改变。ADPTissue factorSerotoni n EpinephrineIhrombin| Prothrombin |Factor V FibrinogenTissue factor- Factor VIIFactor VIIFactor IXaFactor IXFactor X图4血栓形成过程vWFO vWF receptor A Collagen OCollagen receptor A GP llb/l
6、lla receptor A1、血小板粘附：血管内皮损伤后,细胞外的基质蛋白,如血管性假性血友病因子（vWF）和胶原直接暴露于血液。血小板膜表面的糖蛋白受体（GP I b-IX-V通过与已黏附在胶原纤维表面上的遊结合从而黏附在受损内皮表面。此外, 血小板也可直接通过胶原受体与胶原纤维结合。2、血小板激活:在来自红细胞的ADP和已形成的起始凝血酶诱导下，黏附 后的血小板被激活，释放c（和6两种致密颗粒,而致密颗粒又可释放纤维蛋白原、 纤维连接蛋白、凝血因子V （ FV ）、vWF、血小板B2球蛋白（32TG ）、血小板 衍生生长因（PDGF ）、血小板第4因子（PF4 ）和转化生长因子、ADP、
7、ATP、 血栓素A2 （ TXA2 ）、Ca2组胺、5HT及肾上腺素等活性物质。3、血小板聚集：第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面,血小 板互相聚集。第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更 致密的聚集形成牢固不能解聚的团块血栓。在ADP、肾上腺素、凝血酶、Thromboxane receptor antagonists Terutroba n Seratrodast Sulotroba n RidogreP Daltroban Picotamide Ifetroban lerbogrel* Ramatroba n EV-077* LinotrobanPAR-1
8、antagonists Vorapaxar AtopaxarP2Y receptor antago nists A2P5P A3P5P MRS2179 MRS2279 MRS2500煦丫.？ receptor antagonists Ticlopidine Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor Elinogrel Activation inhibitors Adhesion inhibitors Aggregation inhibitorsG,Intracellular signalling activationCOX-i inhibitor A
9、spiri n5-HT2APlateletGPIIb/lllaSerotonin 2A antagonists APD-791 Naftidrofuryl Sarpogrelate AT-1015GP la/llaii FibrinogenEndothelium Clq TNF-related protein 1 DZ-697b RG12989CollagenvWFQGP la/lla inhibitor EMS16GP VI inhibitors Monoclonal an tibodiesGP llb/llla inhibrtors Abciximab Eptifibatide Tirof
10、iba nPlatelet胶原纤维等诱导下，血小板膜糖蛋白GPUb/DIa受体形成，血小板之间通过GP nb/ma受体与纤维蛋白原相互连接,形成可逆性的血小板聚集体。血小板的膜磷脂（PF3 ）提供凝血反应表面,加速凝血酶原酶和凝血酶（FUa ）的形成,后者可进一步使血小板聚集,变为不可逆性血小板聚集体，在整个血小板聚集体中, 凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而使血小板紧紧交织在一起，逐渐形成 血栓。抗血小板药物作用机制临床上常用的抗血小板药物主要通过封闭血小板膜上的受体,或血小板内TXA2合成途径等,来阻止血小板不被激活,从而抑制其黏附和聚集（图5 ）。图5血小板活化过程及抗血小板药物作用
11、位点。血小板粘附是由血管内皮细胞受损后暴露的细胞外基质蛋白与GP受体的结合介导形成的。随后会产生复杂的细胞内信号转导和多个激动剂的释放，包括血栓素A2 , ADP ,凝血酶等。这 些因子各自与相关G蛋白偶联受体结合,以此介导自分泌和旁分泌血小板活化。同时，这些因子相互之间也会产生激活作用（比如P2Y12调节凝血酶生成）。GPIIb/IIIa受体介导的血小板活化的最后一步发生构象变化，结合纤维蛋白原和 vWF ,导致血小板最终聚集为一个富含纤维蛋白的血栓。临床应用抗血小板药物主要应用于以下疾病治疗及预防:冠惋防治急性冠脉综合征 缺血性脑卒中周围血管缺血性病变 PTCA及支架植入术后预防 CABG
12、术后预防糖尿病伴视网膜病变血液透析动静脉间吻合栓塞分类按其作用机制不同可将抗血小板药物大致分为以下几类:环氧化酶抑制剂血栓素受体拮抗剂 PAR-1受体抑制剂 P2Y12受体拮抗剂 GP Ilb/IIIa 抑制剂环氧化酶抑制剂(COX-1)此类药物代表品种为阿司匹林，不可逆的抑制血小板内环氧化酶活性，使其 乙酰化而失活，减少PGH2、PGG2、TXA2生成。阿司匹林是迄今最经济,应用最广泛的抗血小板制剂,PCI术后首选药物且 持续服用，但是抗血栓作用较弱，有胃肠道不良反应。现有研究表明，阿司匹林治疗能明显减少患者心血管事件发生率。其最佳获益剂量为75lOOmg ,进一步增加剂量未能使获益增加。相
13、反的，阿司匹林治 疗患者出血风险呈剂量依赖性增加，特别是上消化道的出血。500-1500mg3419160-325mg1926200mg 3.7%75-150mg1232200mg 2.8%75mg313100mg 1.9%Any Aspirin6523(p.0001 )阿司匹林剂量 研究数OR(%)出血发生率00.51.01.52.0BestWorse抗血栓生成的对比试验,观察65名高危患者服用阿司匹林对血管栓塞的影响。其中，严重的血管事件包括非致命性心肌梗死，非致命性中风，血管性死亡,以及不明原因的死亡。研究发现，所有剂量的阿司匹林均可能减低栓塞事件的风 险。参与者数量最多(34 )的阿司
14、匹林(500-1500 mg )组同平均血管事件发 生比例减少19%。阿司匹林剂量为160至325mg组减少26%的比例，而75到 150mg，低于75mg组分别降低32%和13%。总结特点如下：-ASA的安全性和有效性已经过百年证明 ASA已为超过3亿人服用-ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准 约:L0%的病人不能耐受ASA (美国50000例CAD病人18% ) 约8-38%的病人有ASA抵抗 对急性期患者,单用ASA作用较弱 不耐受患者:需要可替代ASA的抗血小板药 急性期患者:需要可增强ASA的抗血小板药P2Y12受体抑制剂血小板有3种不同的ADP受体:P2Y1. P2Y12和P2X1。P2X1是配体门控离 子通道，P2Y1和P2Y12是两种不同的G蛋白偶联受体。其中P2Y1. P2Y12是ADP 作用的受体，也是ADP受体抑制剂的作用靶点。在血小板中P2Y12的数量远远多 于P2Y1,所以P2Y12是ADP诱导血小板聚集反应中的主要受体。而且P2Y12仅 存于血小板膜上，因此P2Y12受体抑制剂可抑制血小板聚集，而不会影响ADP 介导的其他血管反应。TicagrelorCangre lorPrasugrelClopidogreliiiIntestinal absorptio n Intestinal absorpt
