天然产物筛选库

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1、药筛有术天然产物筛选库引言天然产物是指动物、植物、昆虫、海洋生物和微生物体内的 组成成分或其代谢产物，天然产物在药物研发事业中具有不可忽 视的作用和无法替代的地位。今天给大家简单介绍一下，陶术生 化旗下的Targetmol品牌为科学家们精心设计的天然产物筛选库。天然产物与药物发现天然产物是自然界给我们的珍贵宝藏，数百万年的进化使得 大多天然产物具有一定生物学活性。据不完全统计，1981年至 2014年批准上市的小分子药物中有50%以上的药物直接或间接来 源于天然产物。而百年诺贝尔奖历史上，有高达54位科学家因为 天然产物的研究而获奖。其中最为国人熟知的是我国科学家屠呦 呦，因发现强效抗疟疾天然

2、产物青蒿素获得2015年诺贝尔生理医 学奖，这也使更多的科学家投入到基于天然产物的药物研发中。可喜的是，近年来有很多研究实例证明了天然产物在抗肿瘤、 抗炎、抗菌等方面的应用前景。例如从卷柏科植物江南卷柏(Selaginella moellendorffi7)中分离得到的松香烷型二茹二聚 体Selagine-dorffone B,对MCF-7人乳腺癌细胞系具有较强的 细胞毒性(IC5o=9. 0 uM) 1；Fig 1. Selagine-dorffone B而从红树型青霉属(Mangrove-derived Penicillium simplicissimum MA-332)中分离得到的高度重

3、排的杂茹simpter- penoid A,具有显著的体外流感神经氨酸酶抑制活性，IC50更是达 到8. Inm。Fig 2. simpter-penoid A总的来说，天然产物提供了一个独特的生物相关的化学空间。 一方面研究证明天然产物可以影响很多蛋白靶点的功能，特别是 蛋白与蛋白相互作用等困难靶点的调节，对很多疾病都有一定的治疗潜力。同时，多数天然产物具有独特的化学结构，它们可以 通过生物体内酶的作用获得，但往往难以人工合成。而这些独特 的骨架结构往往具有很好的知识产权潜力，可以用于开发价值极 高的 First-in-class 药物。天然产物单体及化合物库我们知道一个天然药物中含有多种乃

4、至上百种化学成分，其 中只有少数天然产物单体对生物体代谢或者化学反应起作用。而 现代药学对于药物治疗机制的研究，往往就是基于一个个分子式 和结构式明确的药物小分子，所以对天然产物单体的研究才是药 物发现的重中之重基于天然产物单体的药物发现思路，一般是收集已经分离提 纯得到的天然产物单体，通过信息整合形成天然产物筛选库；而 后通过虚拟筛选与活性验证，筛选得到有成药潜力的先导化合物; 最后经过结构优化和改造后获得药物。然而现有大部分天然产物 数据库，只能提供“虚拟”结构信息，但往往难以获得实体化合 物。针对这一问题，陶术生物旗下的Targetmol品牌为科学家们 分别设计了适合实体筛选的的高通量天

5、然产物筛选库(L6000)和 适合虚拟筛选的天然产物单体库(L6020)。所有均可提供相应的实体化合物，确保筛到就能买到，从而快速推进实验进程，尽早获 得预期的实验结果，是药物筛选、虚拟筛选、药理研究等领域的 有力工具。天然产物筛选库的使用高通量天然产物筛选库（L6000）包含2960种化合物，来源清晰且信息全面，能够提供产品的生物学和药学信息，为实体筛 选提供理论方向和研究基础。下面通过一个实际例子来展示高通 量天然产物筛选库（L6000）的应用。研究发现,设计靶向STK19激酶的抑制剂,有望抑制NRAS基 因与其效应蛋白之间的结合，从而减少黑色素细胞的恶性转化。 作者使用磷酸化测定对高通量

6、天然产物筛选库（L6000）进行初步 筛选，然后用体外激酶实验和免疫印迹法进行验证，最终确认白 屈菜碱（Chelidonine）为STK19激酶的选择性抑制剂（的贝=125. 5 nM）。作者还研究了白屈菜碱的体外和体内抗肿瘤作用，使其有望 成为治疗NRAS突变型恶性肿瘤的一种新方法。Natural compound screeningRelative mhibibon rate ofNRAS phosphorylationPrimary screer/n vitrophosphorylation assaySecondary screen-in ceilimmunoblotting assa

7、yReplicate A (%)Evaluation o( best hitNRASDChehdonineJOE。auUJ83 X)p!ss.oeul cis oesoewoo p-0apu2nQ: ec8ladeN auqouzOGUeu. P-Actins一 apeOJJU8 节 mIXJOMdsoMd svhnLog(cheii (nmoVL)Fig 3.白屈菜碱的结构及筛选流程而天然产物单体库(L6020)包含16291种化合物，结构多样信 息准确，遍布多种动植物与微生物，可以免费提供包含化合物结 构的SDF格式文件用于虚拟筛选。同样以一个实际例子来展示天 然产物单体库(L6020)的

8、应用，值得注意的是这个虚拟筛选的服务 同样由我们陶术生化提供。研究发现，设计靶向有丝分裂激酶PLK1-SHCBP1因子复合体 的抑制剂，可以抑制细胞分裂降低癌症的发生概率。我们使用M0E 软件对PLK1的Pocket5区域进行筛选，再通过对作用模式的分析 进行人工挑选，最后得到40个高亲和力的天然产物用于活性验证, 最终确认天然产物茶黄素-3,3-双没食子酸(TFBG)为PLK1- SHCBP1互作区域的抑制剂(IC5o = 26. 03 uM)o TFBG可以作为一 种潜在的曲妥珠单抗增敏剂，通过与曲妥珠单抗联合使用从而抑 制HER2阳性的胃癌增长。Fig 4.茶黄素-3,3-双没食子酸(T

9、FBG)及其作用模式图陶术生物可以提供多种不同类型的化合物库，也可以根据需 求提供专业化的定制化合物库服务。除此之外，陶术生物还提供 天然产物的虚拟筛选等多种不同的CADD服务，感兴趣的小伙伴 快来看看吧。药物筛选，陶术一站就行。参考文献1 Ke LY, Zhang Y, Xia MY, et al. Modified abietane diterpenoids from wholeplants of Selaginella moellendorffti. J Nat Prod, 201&81:418-22.2 Li HL, Xu R, Li XM, et al. Simpterpenoid

10、A, a meroterpenoid with a highly functionalized cyclohexadiene moiety featuring gem-propane-1, 2-dione and methyl formate groups, from the mangrove-derived Penicillium simplicissimum MA-332 . Org Lett, 2018, 20: 1465-1468.3 Qian L, Chen K, Wang C, et al. Targeting NRAS-mutant cancers with the selective STK19 kinase inhibitor chelidonineJ. Clinical Cancer Research, 2020, 26(13): 3408-3419.4 Shi, W,Zhang, G.,Ma, Z. et al. Hyperactivation of HER2-SHCBP1-PLK1 axis promotes tumor cell mitosis and impairs trastuzumab sensitivity to gastric cancer. Nat Commun 12, 2812 (2021).