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1、-.纳米药物载体技术用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药的目的 , 这是由于小粒子可以进入很多大粒子难以进入的人体器官组织, 如小于 50nm 的粒子就能穿过肝脏内皮或通过淋巴传送到脾和骨髓, 也可能到达肿瘤组织；另外纳米粒子能越过很多生物屏障到达病灶部位,如透过血脑屏障 BBB 把药物送到脑部 , 通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等；具有生物活性的大分子药物 如多肽、蛋白类药物 很难越过生物屏障 , 用纳米粒子作为载体可克制这一困难 , 并提高其在体内输送过程中的稳固性；用纳米粒子实现基因非病毒转染, 是输送基因药物的有效途径；药物既可以通过物理包埋也可以通过化学键合的方式结合到
2、聚合物纳米粒子中；载有药物的聚合物纳米粒子通常以胶体分散体的形式通过口服、经皮、皮下及肌肉注射、 动脉注射、静脉点滴和体腔黏膜吸附等给药方式进入人体；制备聚合物纳米粒子的方法主要有以下几种: 1 单体聚合形成聚合物纳米粒子; 2 聚合物后分散形成纳米粒子; 3 构造规整的两亲性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子；1 单体聚合制备的聚合物纳米粒子聚氰基丙烯酸烷基酯 PACA 在人体内极易生物降解, 且对很多组织具有生物相容性；制备聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子采纳的是阴离子引发的乳液聚合方法, 通常以OH -为引发剂 , 反响一般在酸性水介质中进展, 常用的乳化剂有葡聚糖、乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物
3、和聚山梨酸酯等 , 详细制备过程见图 1；当反响介质 pH 值偏高时 , OH- 浓度大 , 反响速度快, 形成的 PACA 分子量低 , 以此作为给药载体材料进入人体后 , 降解速度太快 , 不利于药物缓释；因此聚合反响介质的 pH 值通常掌握在 1.0 3.5 范畴内；-.word.zl.图 1 聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子的制备过程PACA 纳米粒子载药的方式有两种: 一是药物与单体一起参与, 药物在聚合反响过程中被包埋在粒子内 ; 二是聚合反响完成后 , 药物通过吸附进入粒子内部；有人报道用 Tween-80 作乳化剂合成聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒子, 用于脑部靶向给药, 可以透过人体血脑屏
4、障, 进入大脑中枢神经系统 , 对治疗老年性痴呆、脑肿瘤等脑部疾病有明显成效；2 聚合物后分散形成的纳米粒子脂肪族聚酯类聚合物 , 如聚乳酸 PLA 、聚乙交酯 PLG 、聚乙交酯丙交酯共聚 PLGA 、聚己内酯 PCL 等, 仍有一些自然高分子 , 如白蛋白、壳聚糖、海藻酸盐等 , 它们具有良好的可生物降解性 , 现已被广泛用于给药载体；要把这些聚合物制成纳米粒子 , 通常采纳后分散法；以以下举文献报道的详细方法：1 溶剂蒸发法 solvent evaporation method聚合物和药物一起溶于二氯甲烷、氯仿或醋酸乙酯等有机溶剂中, 再加到含有乳化剂的水体系中进展乳化 , 形成 O/W
5、型乳液 , 然后通过加温、减压或连续搅拌等方式把有机溶剂蒸发除去 , 最终形成聚合物纳米粒子的水分散体系；2 自发乳化 / 溶剂扩散法 spontaneous emulsion / solvent diffusion method用亲水性有机溶剂 如丙酮、甲醇等 和疏水性有机溶剂 如二氯甲烷、氯仿等 形成的混合溶剂溶解聚合物和药物作为油相, 分散在水中 , 由于亲水性有机溶剂会自动从油相扩散到水相 , 两相之间的界面会产生湍流, 从而形成纳米粒子；动物试验证明, 与直接用胰岛素水溶液给药相比 , 聚合物纳米粒子给药具有明显的降血糖成效, 且连续时间长；一、药用生物降解性合成高分子材料一般来说，
6、 药物载体是由高分子材料来充当的，包括自然高分子材料和合成高分子材料， 由于自然高分子载体材料不能完全适合应用要求，所以生物降解性合成高分子材料愈来愈受 重视，近年来国内外生物降解性合成高分子材料主要是聚乳酸和聚己内酯，作为药物缓释载体；1 聚乳酸 PLA聚乳酸是一种具有优良的生物相容性和可生物降解的聚合物，是目前讨论最多的聚酯类生物降解材料之一； 聚乳酸无毒、无刺激性、 无免疫原性并且生物相容性好，可平安用于体内，因此，被用作可生物降解的药物缓释载体，已经得到美国FDA 的认可；2 聚己内酯酸 PCL聚己内酯 PCL是具有良好药物通透性能的高分子材料，在医学领域已经有广泛的应用；Pitt 和
7、 Schindler 早在 20 世纪 70 岁月就提出 PCL 可用作药物控释载体， 并对其药物通过性和生物降解性进展了系统讨论；宋存先等讨论了PCL 在大鼠体内的降解情形，发觉PCL 的降解分两个阶段进展：第一个阶段为分子量不断下降但不发生形变和失重，起始分子量6.6 万的 PCL 在体内可以完整储存2 年；其次阶段是低分子量的PCL 开场变为碎片并发生失重， 最终降解物逐步被有机体吸取和排泄而不蓄积于体内，因此可以用作体内的药物掌握释放材 料；二、两个生物可降解纳米药物载体报道1. 南京医科高校根底医学院生物技术系姚俊博士，利用味精的原料谷氨酸，为抗癌药物打造了一辆“好车；这辆车既能运药
8、，又能精确打击癌细胞，降低药物的毒副作用；该制造叫作“聚谷氨酸纳米药物载体，能让药物更易在病灶组织滞留、富集，渐渐发挥效应；“车内空间也大，能装载更多药物；从而增加药物疗效，降低毒副作用,目前已获国家专利；在癌细胞的外表，有特定的抗体受体，可以用作药物靶点；找到相应的抗体，安装在“车上， 可以自动“定位癌细胞，并运药至癌细胞， 防止对正常细胞的“误伤.利用微生物发酵法,采纳特定的微生物将味精的主要成分谷氨酸转化为一种生物高分子-聚谷氨酸；他说，由于原料易于获得，工艺绿色，可通过微生物发酵的大规模制备；而且， 由于载体材料由谷氨酸单体组成，能被机体吸取、 代谢和排泄， 不易产生积蓄和毒副作用；这
9、辆“车很智能，能对“路况作出响应；例如，人体内各组织的环境pH 值各有差异，特殊是肿瘤组织的 pH 值一般低于正常组织；“设定遇到特定 pH 值环境时，再释放药物，从而可设计针对某器官或肿瘤的给药机制；在这辆“车的制造过程中， 仍可设置多种“开关和“触发按钮， 除了上述的 pH ， 仍可让它对温度、 酶等因素也有不同响应； 姚俊介绍说：“例如肝脏有一种特有的酶 GGT ， 它具有切开车厢卸载药物的本事，那么我们可由此设计针对肝脏组织的给药系统；2. 湖南高校化同学物传感与计量学国家重点试验室主任谭蔚泓带着课题组，研发出一种 能向肿瘤细胞靶向输送大量抗癌药物的DNA“纳米火车；其不仅可提高抗癌药
10、物的靶向性，削减药物的毒副作用，仍可大大增加药物的携带量；相关成果发表于美国 .国家科学院院刊 .；据明白，这种“纳米火车的“车体由多条DNA 短单链通过分子自组装而成，宽约3至5纳米，长度可视需要增减；其整体构造特别简洁，三维构造形似火车；它的“火车头由核酸适配体构成，可与某种特定癌细胞的膜蛋白结合，为给药系统供应“方向和“动力；通过分子自组装形成的DNA 构造那么构成了一节一节的高容量“车厢，用于装载抗癌药物分子或其他生物试剂，比方可装载荧光成像试剂，对整个过程进展实时监测；该“纳米火车可大幅提高抗癌药物的携带量；由于传统给药系统是“一个萝卜一个坑， 一次往往只能携带一个药物分子，缺乏以杀
11、死癌细胞；采纳“火车式设计，那么可一次性携带约 300至1000个药物分子；这有助于缩短病人的治疗周期，降低治疗本钱；同时， 由于核酸适配体可与目标物质或细胞高特异性地结合，由它构成的“火车头可精准地将药物输送至癌变区域，从而防止对正常细胞的“误伤，精准性大大高于传统的化学抗癌药物； 此外， 由于整列“火车由生物分子组成，不存在传统的无机或高分子材料在生物体内难降解的问题，从而削减了对人体潜在的毒副作用；谭蔚泓透露说， 该团队已针对白血病、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和肝癌等癌细胞的特有生物标志物， 挑选出不同的核酸适配体；这意味着运用“纳米火车成果，将来仍有望开发出一次靶向不同类型癌症的“多弹头药物
12、；三、高分子纳米药物载体系统目前 , 人们已经胜利研制尺寸在1 1000nm 的多种形状的高分子纳米药物如高分子纳米微球、高分子纳米凝胶、高分子蛋白复合物、高分子纳米囊泡、树枝状大分子载体等；如图 2 所示；Figure 2Polymeric nanomedicine carrier与其它胶体载体相比，聚合物纳米颗粒在与生物体液接触时稳固性更高，它们的聚合物性质可控，可实现连续的药物释放；他们有特别好的理化性质如大小，外表电位，亲水-疏水平稳， 等等， 基于这个缘由， 聚合物纳米颗粒可作为潜在的药物载体用于生物活性成分如抗肿瘤药物、疫苗、寡核苷酸、肽等；生物可降解聚合物纳米载体例如胶束和囊泡
13、在药物和蛋白质的掌握和释放上呈现了宽阔的应用前景；抱负的纳米靶向药物释放系统应当能够在血液中保持稳固，具有较长的循环时间，其通过主动或被动靶向方式富集到肿瘤组织后，可被肿瘤细胞高效内吞， 在肿瘤细胞内载体会快速分解，快速释放药物，实现肿瘤特异性高效治疗，同时降低药物的毒副作用；以下是癌症 / 肿瘤的靶向治疗含纳米载体技术：Fig. 2. Targeting strategies for cancer therapy. 1 Passive targeting can be achieved by enhanced permeation and retention EPR effect media
14、ted by leaky vascular structures. Accumulationof macromolecular drugs or nanoparticles increaseslocal drug concentration by degradation of drug carriers at the extracellular space or inside cells after endocytosis. 2 Active targeting mediated by targeting ligands specifically localizes drug carriers
15、 at desired cells or tissues. Due to the ligands, primary action mechanism is drug release inside cells after endocytosis. 3 Smart polymer systems loading therapeutic drugs also can be localized by EPR effect. Depending on disease,disintegration or degradation of drug carrier to release drugs can occur. 4 Comb
