晚期结直肠癌肝转移介入治疗与靶向治疗的临床研究,概 述,发病前10位恶性肿瘤的构成,男,女,数据：中国肿瘤登记年报2015,死亡前10位恶性肿瘤及构成,4,男,女,数据：中国肿瘤登记年报2015,临床特点,肝转移是胃肠道恶性肿瘤（如胃癌、结直肠癌）最常见转移方式，也是最主要的死亡原因之一 1/3左右的患者在确诊时已经出现肝转移 约1/4的患者在术后随访中发现肝转移 超过50%的患者最终发生肝转移,Wang CC, Li J. World J Gastroenterol 2012; 18(1):25-33. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90. 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer Version 3. 2012.,肝转移癌的治疗方式,手术治疗 全身系统化疗 介入治疗：肝动脉持续灌注化疗+栓塞 联合靶向治疗 局部微波消融、放疗等 载药微球、放射微球（Y90）,ESMO指南2014：不可切除结直肠癌临床诊疗路径,后线治疗可选择的全身化疗方案非常有限,：转移性结直肠癌主要二线研究结果汇总无论单纯化疗还是联合靶向，全身化疗生存获益有限，客观缓解率普遍不佳。
已知伊立替康化疗失败的结直肠癌肝转移患者，其全身化疗的肿瘤缓解率仅为1018%，OS为7-9个月,在众多II期和III期研究中，无论单纯化疗还是联合靶向药物，ITT人群二线OS最长在12个月左右，且ORR普遍不佳 即便KRAS野生型人群，二线OS也仅有20个月左右Van Cutsem, et al. ASCO 2012 (Abstract 3502),CORRECT（Regorafenib挽救性治疗）: 疗效,*6 weeks after randomisation,瑞戈非尼用于mCRC挽救性治疗，中位OS仅能延长1.4个月介入治疗,介入治疗的机制,肝转移瘤的血供主要来自肝动脉 经肝动脉给药，肿瘤局部药物浓度更高 “首过效应”减少全身副作用 栓塞和化疗,肝动脉持续灌注化疗的优势,避免了肝脏的“首过效应” 肝动脉持续灌注化疗既提高肿瘤局部血药浓度，又能使肿瘤细胞处于持续的高浓度血药环境中，符合药代动力学，可杀灭微小转移及栓塞后残存病灶，有效提高肿瘤靶区的有效药物浓度，减少对“非癌肝组织”的影响,介入治疗用药,化疗药物选择 5-FU、FUDR、雷替曲塞、希罗达 Oxaliplatin、Irinotecan Cisplatin、紫杉类 FOLFOX、FOLFIRI 栓塞剂 碘油、明胶海绵、PVA颗粒、微球、DC Bead等,靶向治疗,生物靶向治疗,在结直肠癌的治疗中分子靶向药物已在晚期病例中取得了可喜的结果。
2004年2月FDA批准了Avastin（Bevacizumab）和C225（Cetuximab）用于晚期结直肠癌的治疗 Avastin 是一针对血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体,抑制血管形成 C225 是一抗表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体,对晚期结直肠癌也显示有良好的疗效KRAS在结直肠癌发病中的作用,当KRAS基因突变时，无论EGFR是否被配体激活，KRAS蛋白（p21Ras）都处于活化状态 KRAS突变可见于约40%的结直肠癌患者，发生在结直肠癌早期 KRAS突变可能与不良预后有关,Van Cutsem E, Tejpar S. Targ Oncol 2008;3:22325. Van Cutsem E, Khne CH, Hitre E, et al.N Engl J Med 2009;360:140817. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et alJ Clin Oncol 2009;27:66371.,CRYSTAL OPUS,0,10,20,30,40,50,60,70,57.3,34,39.7,57.3,P0.0001,P =0.0027,KRAS检测,野生型,突变型,通过KRAS检测优化结直肠癌患者的治疗,FOLFIRI,FOLFOX,爱必妥 + FOLFIRI,爱必妥 + FOLFOX,有效率(%),筛选出占总人群60%的患者，可以获得最佳的治疗效果 治疗未经选择的患者群 （100%患者）会降低临床疗效并带来部分不必要的毒副反应,Van Cutsem et al. ASCO GI 2010, #281；Bokemeyer et al. ASCO GI 2010, #428,个性化治疗明显优于“一刀切”的治疗措施,贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤,现有肿瘤血管系统的 退化13,抑制 新血管的生长13,8,一致提高缓解率47 持续控制肿瘤生长810 减少腹水和积液2,3,11,1420,对现存血管系统的 抗通透性1113,结直肠癌肝转移患者术前行肝动脉灌注化疗可减少肝脏复发率和提高长期生存率,一项入组239例结直肠癌肝转移患者的研究中，50例患者于肝切除术前接受肝动脉灌注化疗，50例不接受肝动脉灌注化疗，评估术前肝动脉灌注化疗后行肝切除术的可行性和结果,Pulitano C, et al. Ann Surg Oncol 2008; 15(6):1661-1669.,*FUDR+地塞米松,肝转移瘤切除后的患者，介入化疗的2年生存率及至肝脏转移的进展期优于全身化疗,一项随机、对照研究入组156例结直肠癌肝转移患者，于肝切除术后随机接受6周期肝动脉灌注联合全身化疗或相似的全身化疗，评估两组方案的疗效,Kemeny N, et al. N Engl J Med 1999; 341:2039-2048.,*肝动脉灌注：氟尿苷+地塞米松；全身化疗：氟尿嘧啶甲酰四氢叶酸,一二线内科化疗失败的结直肠癌肝转移患者介入治疗预后分析,我们的研究,自2006年9月到2015年9月共214名既往全身化疗失败的结直肠癌肝转移患者接受了TACE联合HAIC治疗,33 个患者排除 病例资料不完整 (n=30) 首次TACE治疗并非在我院治疗 (n=3),剩余181 个患者,剩余176 个患者,5 个患者因为TACE治疗后接受了后续肝病灶切除予排除,最终患者数 (n=162) TACE 联合OXA,5Fu and CF (n=140) TACE 联合OXA and raltitrexed (n=22),14 个患者因HAIC药物为依立替康予排除,自诊断以来预后因素的单因素及多因素分析结果,诊断后中位生存为29.5个月 (A) 首次TACE/HAIC后中位生存为15.6个月(B),首次TACE/HAIC后中位PFS为5.5个月,治疗后评效PR的患者中位生存21.1个月(A) 治疗后评效SD的患者中位生存16.6 个月(B) 治疗后评效PD的患者中位生存7.8 个月(C),介入联合靶向治疗,入组162例患者中，有44例患者在TACE同时联合靶向治疗，其中15例患者联合使用爱必妥，28例患者联合使用贝伐珠单抗，1例患者联合使用恩度。
TACE+爱必妥患者自诊断中位OS为28.1个月，自介入治疗后中位OS为15.4个月 TACE+贝伐珠单抗患者自诊断中位OS为33.5个月，自介入治疗后中位OS 为22个月 TACE联合靶向药物患者自诊断整体中位OS为31.4个月，自介入治疗后整体中位OS为20.3个月,病例一,现病史,51岁 男性 2012-12-28, 因“便血”结肠镜检查： 距肛门8cm直肠-18cm乙状结肠见溃疡型肿物，诊断直乙状结肠癌 2013-01-5, PET-CT： 直乙状结肠交界处癌；盆腔淋巴结转移?，同时性肝转移 病理: (距肛门8cm直肠肿物）中分化腺癌 （肝穿活检）：中分化腺癌 免疫组化： Kras野生型、Braf 野生型,诊断 直乙状结肠交界处癌（Kras野生型、Braf 野生型） 盆腔淋巴结转移? 同时性肝转移 ECOG: 0,治疗 2013-1-2 至 2013-2-25： 4周期系统化疗 XELOX 2 周 方案：OXA 85mg/m2 150mg d1， Xeloda 1.0g/m2 1.5g Bid d1-7 Q2w 2013-2-27, 腹部CT 复查：直肠乙状结肠肿块、肝内病灶较前增大，肿标明显升高 ECOG ：1 RECIST 标准评效：PD。
胃肠道肿瘤标志物变化,2013-1-06 2013-2-27,PD,RECIST criteria：,介入治疗,2013-03-6 至 2013-10-25: TACE联合肝动脉灌注化疗（HAIC) 6周期 TACE+HAIC 方案： TACE（ EADM 40mg, 超液化碘油 8-20ml）+HAIC（ OXA 150mg IA h0-4，CF 0.3g IV h42-4，5-FU 3.5g IA h4-48，Avastin 300mg IA h48-49.5 ）Q4W XELODA（1500mg Bid 1-14d）; Q4W,2013-3-6 第一次 TACE,2013-4-22 第二次 TACE,2013-5-27 CT,2013-5-29 第三次 TACE,2013-7-3 第四次 TACE,2013-8-7 CT,2013-8-14 第五次 TACE,2013-9-25 第六次 TACE,胃肠道肿瘤标志物变化,2013-10-29 CT,治疗评估 2013-05-27, 腹部CT : 肝右叶内病灶较前明显缩小，肝左叶病灶大小同前，部分略增大，碘油沉积灶周围仍可见活性 SD 2013-08-07, 腹部CT: 直乙交界区肠壁增厚较前明显减轻，较厚处原约17mm，现不足10mm，范围明显缩小。
结肠周融合肿大淋巴结略缩小，现约23x9mm原约28x9mm；右髂血管旁淋巴结消失肝弥漫转移碘油沉积较前明显增多,明显减小，部分病灶周边仍呈环形低强化带 PR 2013-10-29, 腹部CT：直乙交界区肠壁增厚及盆腔淋巴结大小同前 ，肝弥漫转移较前缩小，碘油沉积较前明显增多，部分病灶周边呈环形低强化带，仍有活性 PR,病例二,病史 张某某，女，73岁，主因“乙状结肠癌术后18个月”入院 2015年2月出现腹胀，腹泻，在当地医院行肠镜检查：乙状结肠占位，恶性可能，病理：乙状结肠癌 2015年3月宣武医院PET/CT:肝脏、肺脏占位，考虑转移2015-03-03 PET/CT示：肝脏右后叶可见转移灶,2015-03-03 PET/CT示：左肺下叶毛玻璃样结节影，考虑恶性可能,病史 2015-3-9腹腔镜下乙状结肠癌根治术 术后给予xelox方案化疗2周期因胃肠道反应及骨髓抑制较重停止,2015-04-28胸部CT示：肝肺转移,病史 2015年7月在广安门中医院口服希罗达单药化疗1.5g bid p o d1-14化疗2周期 化疗后外院复查腹盆部CT示肝脏病灶增大 2015-10-28我院胸部CT：双肺多发结节，考虑倾向转移。
2015-10-27胸部CT平扫：双肺见散在多发模糊结节，较大约19*14mm，双肺模糊小结节，结合病史倾向转移性2015-10-28腹部增强CT：肝S7见低密度灶，增强后呈环形强化，约为37x27mm，考虑转移,病史 2015年11月4日行第一次肝转移介入治疗：TACE（碘化油5ml、艾达生20mg）+肝动脉留管化疗（OXA 150 IA h0-4、CF 0.3g IV h2-4、5-FU 3.0g IA h4-48 ） 2015-12-09第二次介入治疗（方案同前）,2015-11-04第1次介入治疗,2015-12-09第2次介入治疗,2015-12-30腹部增强CT：肝S7低密度灶较前缩小，余肝内未见新灶,实验室检查,CEA,CA72.4,肿瘤标志物曲线图（1-3代表不同时间）,2016-01-05行肝转移CT引导下微波消融治疗,2016-02-01胸部CT：双肺见散在多发模糊结节同前，较大仍约19x14m。