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1、PIK3ca、AKT2在卵巢癌中的研究进展【摘 要】 研究表明PI3K-AKT信号通路在广泛的人类肿瘤谱中失调导致肿瘤的发生发展。目前，以PI3K-AKT信号通路中组成性活化的关键分子为靶点的肿瘤治疗研究正在深入。PIK3CA、AKT2是参与这一信号通路的重要因子，关于二者联合在卵巢中的致癌机制及其他相关性研究国内报道甚少，本文就目前国内外关于PIK3CA、AKT2在卵巢癌中的研究进展进行综述。 【关键词】 PI3K-AKT信号通路；PIK3CA；AKT2；卵巢癌 卵巢癌发病率有逐年上升的趋势，尽管卵巢癌的治疗已取得显著进展，但由于不能早期、及时、准确诊断，5 年存活率始终徘徊在30%-40%
2、1，因此，寻找新的肿瘤标志物和分子治疗靶点已成为妇科领域卵巢癌研究的热点。PIK3ca和AKT2是近年来发现的PI3K-AKT信号通路中的关键因子，与卵巢癌的发生发展密切相关。下面就二者目前的研究进展进行综述。 1 PI3K-AKT信号通路概述 PI3K-AKT信号通路是细胞内信号转导途径，在细胞的增殖、转化、凋亡和肿瘤的发生中起重要作用2，是目前基础与临床研究的热点3，所以我们有必要先来简单了解一下这一信号通路的相关情况。 1.1 PI3K-AKT信号通路组成及功能 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3- kinases,PI3K）和蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶（pro
3、tein- serine-threomine kinase,AKT）2是PI3K- AKT信号通路主要组成结构。 3-磷酸肌醇激酶（PI3K）家族成员属于癌基因，是肌醇与磷脂酰肌醇（PI）的重要激酶，正常情况下，其活化而产生的类脂产物3，4二磷酸磷脂肌醇PI(3,4)P2，3，5 PI(3,5)P2和3，4，5三磷酸磷脂肌醇PI(3,4，5)P3。PI(3,4，5)P3作为细胞内的第二信使，是AKT（又名蛋白激酶B，PKB）转位于胞膜并被活化所必需的4。AKT是PI3K调控的主要靶蛋白之一，二者共同作用参与调控细胞的正常生理活动3。 PI3KAKT通路激活可分为三步： 活化的PI3K催化细胞膜
4、上磷脂酰肌醇4，5二磷酸(PI：P1)肌醇环上D23位磷酸化，生成第二信使磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸(pl，P1)。 PI，P1通过与AKT(即PKB)的PH结构域功能区结合，使之从细胞质移至细胞膜，引起AKT构象的改变。同时细胞质中PI 依赖的蛋白激酶(PDK)也借助自身的PH结构域-qPI， 结合，导致已发生构象改变的AKT与PDK相互接近。 在PDK的直接或间接催化下，AKT的激酶活性区中的Thr308位点发生磷酸化，再在PDK2或整合素连接激酶(II K)的作用下，羧基端尾区的Ser473位点也发生磷酸化后，AKT即成为有活性的激酶，PI3KAKT通路激活19，进而调节细胞的增殖、分化
5、、凋亡以及迁移2。 1.2 PI3K-AKT信号通路与肿瘤 细胞信号传导是各类信号通过细胞膜和细胞内信使分子引起下游基因表达改变，调控细胞正常生理活动的过程，一旦信号通路中关键基因突变或分子活性异常，就会引起细胞信号传导异常，细胞生长、分化及代谢紊乱，导致肿瘤发生发展。 研究表明，组成性活化的PI3K/AKT信号通路在广泛的人类肿瘤谱中失调，如卵巢癌5，乳癌5，恶性胶质瘤6，子宫内膜癌7，成神经管细胞瘤8，鼻咽癌9，骨髓异常增生综合征10等，其主要是由于基因突变：在多种恶性肿瘤中均发现PI3K-AKT信号通路负性调控子PTEN基因的失活11，PI3K的催化亚单位PIK3CA基因突变及扩增在各类
6、实体肿瘤如卵巢癌、结肠癌等的发生率超过30%11，此外AKT的基因异常扩增与PI3K调控亚基P85基因突变亦可引起信号通路活性异常，这些基因突变对肿瘤的发生有重要促进作用3。细胞增殖和凋亡调控失衡使肿瘤快速生长：活性异常的PI3K-AKT信号通路通过促进细胞存活，抗细胞凋亡而促进肿瘤生长。激活的PI3K-AKT信号通路通过促进肿瘤血管形成，增强细胞粘附能力，改变细胞骨架等作用参与部分肿瘤的侵袭和转移。肿瘤化疗的多药耐药机制尚不明确，可能与癌基因的表达及活性异常有关，部分肿瘤细胞对化疗药物的敏感性可能与PI3K-AKT信号通路相关。目前，对于 PI3K-AKT信号通路中组成性活化的关键分子的明确作用机制及以其为靶点的肿瘤治疗研究正在深入17-19。
