BOTOX®高品质的肉毒毒素高品质的肉毒毒素 2021/3/251授课：XXX 目目 录录•BOTOX®历史和发展•BOTOX®是什么？•BOTOX®如何作用？•BOTOX®能否长期使用？•BOTOX®的使用注意事项•BOTOX®为何能畅销全球？2021/3/252授课：XXX BOTOX®的的历史历史和发展和发展2021/3/253授课：XXX 开发历史和开发历史和FDAFDA的批准的批准FDA批准用于批准用于颈部肌张力障碍颈部肌张力障碍FDA批准用于批准用于重度原发性腋窝多汗症重度原发性腋窝多汗症保妥适保妥适®（（2006年进入中国）年进入中国）CFDA批准用于皱眉纹批准用于皱眉纹首次分离首次分离A型肉毒毒素型肉毒毒素1920s1978198920002002200420091991FDA=United States Food and Drug Administration.Oculinum用于人类用于人类的第一次治疗测试的第一次治疗测试Allen Scott博士FDA批准批准Oculinum用于治疗用于治疗睑痉挛和斜视睑痉挛和斜视FDA批准用于批准用于中度至重度眉间纹中度至重度眉间纹艾尔建将产品名改为艾尔建将产品名改为BOTOX® （保妥适（保妥适® ））®2021/3/254授课：XXX 世界范围内批准了世界范围内批准了2727项适应症项适应症眼外眦皱纹（鱼尾纹）眼外眦皱纹（鱼尾纹）上肢痉挛上肢痉挛2010.32010.102011.82013.920142013.1FDA=United States Food and Drug Administration.慢性偏头痛慢性偏头痛神经性尿失禁神经性尿失禁膀胱过度活动综合征膀胱过度活动综合征2021/3/255授课：XXX BOTOX®保妥适保妥适®在中国的适应症在中国的适应症•眼睑痉挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍 •暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹2021/3/256授课：XXX 得到广泛研究的药品得到广泛研究的药品·25年的上市后临床经验·>65项随机、安慰剂对照临床试验1·>15,000名患者参与了艾尔建申办的试验2·治疗指南（如AAN、NIH）推荐的治疗方法·得到最广泛研究的神经毒素，发表了超过2,500篇关于保妥适®的同行评议文献3AAN=American Academy of Neurology，美国神经学会；NIH=National Institutes of Health，美国国立健康研究所。
1,2. 艾尔建医学事务部资料备索; 3 . 艾尔建全球文献和信息部资料备索BOTOX®保妥适保妥适®（（A型肉毒毒素）型肉毒毒素）2021/3/257授课：XXX BOTOX®是什么？是什么？BOTOX®药物成份药物成份2021/3/258授课：XXX 肉毒毒素是生物制剂，没有两个肉毒毒素是一样的肉毒毒素是生物制剂，没有两个肉毒毒素是一样的肉毒毒素是生物制剂，没有两个肉毒毒素是一样的肉毒毒素是生物制剂，没有两个肉毒毒素是一样的终产品源自活体终产品源自活体 – 肉毒梭菌肉毒梭菌菌株菌株7种不同的类型：种不同的类型：A型至型至G型型1纯化的蛋白质纯化的蛋白质1复合分子结构复合分子结构1不是化学合成的药物；不容易复制不是化学合成的药物；不容易复制1生产工艺在很大程度上决定产品特性生产工艺在很大程度上决定产品特性2（结构、制剂、剂量、风险（结构、制剂、剂量、风险-获益比）获益比）1. Poulin B, et al. Botulinum J. 2008;1:14-87. 2. Klein AW, et al. Plast Reconstr Surg. 2008;121:413e-422e.2021/3/259授课：XXX 生物制剂是复杂的：生物制剂是复杂的： BOTOX®也不例外也不例外结构结构•1级：氨基酸序列•2级：局部折叠•3级：整体折叠 + Zn++•4级：多个蛋白质（“复合物”）Lacy and Stevens. J Mol Bio. 1999:1091-1104 （经允许）.2021/3/2510授课：XXX A A A A型肉毒梭菌生产不同大小的毒素复合物型肉毒梭菌生产不同大小的毒素复合物型肉毒梭菌生产不同大小的毒素复合物型肉毒梭菌生产不同大小的毒素复合物1 1 1 11 Hathaway. In: Hauschild AHW, ed. Clostridium Botulinum: Ecology and Control in Foods New York, NY: Marcel Dekker, Inc.;1993;54:pp 3-20Microscopic image of C. botulinum. Source: CDC Public Health Image Library Image（ID #2107）E型血清型型血清型300 kD300 kDA型血清型型血清型~~900 kD500 kD300 kDB型血清型型血清型500 kD300 kD2021/3/2511授课：XXX BOTOX®的药瓶中装的是什么：的药瓶中装的是什么：的药瓶中装的是什么：的药瓶中装的是什么：“ “工艺即产品工艺即产品工艺即产品工艺即产品” ”A型肉毒梭菌型肉毒梭菌分离分离制剂制剂白蛋白白蛋白氯化钠氯化钠~900 kDa~500 kDa~300 kDa~900 kD~900 kD~900 kD发酵发酵成品成品提纯提纯2021/3/2512授课：XXX BOTOX®药物成份的均质性药物成份的均质性•均质，900 kD复合物1•低免疫原性2,3保妥适保妥适® KD%每每100U合计合计~900100%5 ng辅助蛋白辅助蛋白~75083%4.17神经毒素神经毒素~15017%0.831. Lietzow et al. Protein J. 2008;27:420-5; 2. Jankovic et al. Neurology. 2003;60:1186-1188; 3. Carruthers et al. J Clin Res. 2004;7:1-20. 2021/3/2513授课：XXX BOTOX® ：独特的分子结构：独特的分子结构1保妥适® Cosmetic PI, Allergan, Inc., 2008; 2Lietzow et al., Protein J. Published online Nov 20, 2008 ; Image: Lacy and Stevens. J.Mol.Bio. 1999 1091-1104（with permission）.•BOTOX® （（A A型肉毒毒素）是一个按处方或特定型肉毒毒素）是一个按处方或特定 方法制备的药品方法制备的药品•活性成分是纯化的活性成分是纯化的BoNT/ABoNT/A复合物复合物•分子量大约为分子量大约为900KD900KD•BoNT/A复合物复合物（（ BOTOX® ））包括：包括： –1个神经毒素分子（150KD）–1个非毒素非凝集素蛋白–血红蛋白凝集素（HA）蛋白150KD神经毒素分子神经毒素分子2021/3/2514授课：XXX BOTOX® 的结构的结构与与BoNTA 受体结合受体结合 Zn2+-依赖蛋白酶依赖蛋白酶（裂解（裂解 SNAP-25））50 kD100 kD轻链轻链重链重链SS150 KD神经毒素的结构神经毒素的结构采用的蛋白质结构图解，经允许摘自：Lacy et al. Nat Struct Biol. 1998;5:898-902. Brunger and Rummel, Toxicon 2009; 54（5）:550-602021/3/2515授课：XXX BOTOX®如何起效？如何起效？2021/3/2516授课：XXX BOTOX® （（A A型肉毒毒素）如何起作用：局部治疗型肉毒毒素）如何起作用：局部治疗●降降低低肌肌肉肉活活性性，，阻阻断断过过度度活活跃跃的的神神经经冲冲动动，后者可触发肌肉收缩或腺体活性；●高高选选择择性性作作用用机机制制，抑制神经肌肉接头的乙酰胆碱释放；●靶靶向向给给药药模模式式，，通过注射到达作用部位，产生局部作用；●作用持续时间持久，作用持续时间持久，取决于适应症和患者。
BOTOX®的作用机制（的作用机制（MOA）得到医生们的高度认可和信赖）得到医生们的高度认可和信赖使治疗受控而精准使治疗受控而精准2021/3/2517授课：XXX BOTOX®如何起作用：如何起作用：MOA 神经神经-肌肉的通信被暂时性阻断肌肉的通信被暂时性阻断A）） 结合：结合：结合至运动或交感神经的“受体”部位， 诱发注射部位选择性、靶向性治疗作用；B）） 内吞：内吞：进入神经末端后 BOTOX®的酶成分活化；C）） 阻断：阻断：裂解SNAP-25蛋白，阻止SNARE蛋白合成， 抑制神经递质乙酰胆碱的释放2021/3/2518授课：XXX BOTOX®长期使用是否有效？长期使用是否有效？2021/3/2519授课：XXX BOTOX® 作用的起效作用的起效( (治疗）治疗）眼睑痉挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍眼睑痉挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍“一般注射后三天之内起效，1-2周达到高峰。
每次疗效持续约3个月，以后可按需要进行重复治疗 1. 保妥适® 说明书. 艾尔建公司; 20122021/3/2520授课：XXX BOTOX® 作用的起效作用的起效( (美容）美容）暂时改善暂时改善6565岁及岁及6565岁以下成人因皱眉肌和岁以下成人因皱眉肌和/ /或降眉间或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹肌活动引起的中度至重度皱眉纹“皱眉纹通常在治疗1-2天开始出现改善，在最初的一周疗效增加大多数患者疗效持续时间大约为3-4个月，也有报道一些患者可持续长达6个月 1. 保妥适® 说明书. 艾尔建公司; 20122021/3/2521授课：XXX 中和与非中和抗体的形成中和与非中和抗体的形成Protein structure graphic used with permission from Lacy et al. Nat Struct Biol. 1998;5:898-902. HA =血凝素血凝素; NTNH =非毒素非血凝素非毒素非血凝素 • 中和抗体中和抗体针对150 kD神经毒素形成的抗体 可能会阻断其生物活性• 非中和抗体非中和抗体针对非毒性蛋白形成的抗体不会干扰BoNTA生物活性1Goschel et al. Exp Neurol 1997;147（1）:92-102. 2Dressler and Hallett. Eur J Neurol 2006;13（Suppl 1）:11-15. 3Atassi Mov Disord 2004;19（Suppl 8）:S68-84.4Joshi et al., Poster P-21 IBRCC Philadelphia, PA, Sept 4-8, 2008NTNHHA2021/3/2522授课：XXX BOTOX®免疫原性的荟萃分析免疫原性的荟萃分析•5 5种适应症，种适应症，1616项临床试验（项临床试验（8 8项随机双盲安慰剂对照试验，项随机双盲安慰剂对照试验，8 8项开放项开放标签试验）标签试验）•颈肌张力障碍、眉间纹、神经性膀胱过动症、脑卒中后强直性痉挛、颈肌张力障碍、眉间纹、神经性膀胱过动症、脑卒中后强直性痉挛、原发性腋下多汗症原发性腋下多汗症•试验持续试验持续4 4个月至个月至4.24.2年年•10-50010-500单位单位BOTOX®（平均（平均115115单位）单位）•1–151–15个治疗周期（平均个治疗周期（平均3.83.8周期）周期）•共共44324432名患者，去除安慰剂、基线时不确定或阳性者，最终名患者，去除安慰剂、基线时不确定或阳性者，最终22402240名名Naumann, 2009 Mov. Dis. 24（Suppl 1） S225 2021/3/2523授课：XXX 最终随访阳性结果最终随访阳性结果适应症适应症基线时阴性基线时阴性最终随访时阳性最终随访时阳性总体转换总体转换颈肌张力障碍（全部BOTOX®治疗患者）3121/3120.3%眉间纹 （全部BOTOX®治疗患者）7180/7180.0%多汗症 （全部BOTOX®治疗患者）8712/8710.2%膀胱过动症（OAB）（双盲安慰剂对照-BOTOX®）220/220.0%强直痉挛（全部BOTOX®治疗患者）3171/3170.3%总计总计（全部（全部BOTOX®治疗患者）治疗患者）224022404/22404/22400.2%0.2%Naumann, 2009 Mov. Dis. 24（Suppl 1） S225 2021/3/2524授课：XXX BOTOX®使用注意事项使用注意事项2021/3/2525授课：XXX 哪些人不能接受哪些人不能接受BOTOX®治疗治疗? ?1. Allergan 保妥适® Product Information. •已知对该制剂任何成分过敏者•神经肌肉接头性疾病–重症肌无力*–肌无力综合症** （Lambert-Eaton综合征）•拟注射部位存在感染*重症肌无力重症肌无力是一种神经肌肉疾病，其特征为随意肌反复无常的无力，这往往在休息时改善，活动时恶化。
这种状况是因为免疫反应异常所致兰伯特兰伯特-伊顿肌无力综合征伊顿肌无力综合征（ LEMS）是一种罕见的自体免疫疾病，影响到神经-肌肉接头处的突触前膜电压门控性钙通道抑制该电压门控钙离子通道，可阻止突触前末端及继而的突触后末端释放乙酰胆碱，从而减弱肌肉收缩2021/3/2526授课：XXX BOTOX® ——包装和保存条件包装和保存条件•BOTOX®是无菌的真空干燥制剂；•装在带橡胶瓶塞和防损铝密封的透明玻璃小瓶中，其中装有待配制的白色冻干物；•每个小瓶包含100单位或50单位的真空干燥的A型肉毒毒素；•配制前应2℃-8℃冷藏或-5℃以下冷冻保存；•配制后应保存在2℃-8℃冰箱中；•在中国获批的配制溶液储存时间为不超过4小时2021/3/2527授课：XXX 稀释方法稀释方法（（100100单位制剂）单位制剂）•为了配制真空干燥 BOTOX® 注射液，应使用不含防腐剂的无菌生理盐水推荐的稀释剂为0.90.9％氯化钠注射液％氯化钠注射液推荐的稀释液量推荐的稀释液量加入的稀释液最终剂量 （单位/0.1 mL）1.0 mL10.0单位2.0 mL5.0单位2.5 mL4.0单位3.0 mL3.3单位4.0 mL2.5单位2021/3/2528授课：XXX BOTOX®为何畅销全球？为何畅销全球？2021/3/2529授课：XXX BOTOX® ：：长达长达2525年临床使用经验年临床使用经验 值得信赖的品牌保障值得信赖的品牌保障1-41-4•1989年： BOTOX BOTOX® ®被FDA批准用于治疗斜视和眼睑痉挛•2010年： BOTOX BOTOX® ®被FDA批准用于治疗上肢痉挛•2000年：： BOTOX BOTOX® ®被FDA批准用于治疗颈肌张力障碍•2002年： BOTOX BOTOX® ®被FDA批准用于美容—皱眉纹2• >15,000例受试者参与充分证实BOTOXBOTOX® ®的疗效与安全性4•已发表保妥适保妥适保妥适保妥适® ®各类论文2,400余篇3•全球研究最为广泛的肉毒毒素1>25年年临床经验临床经验>65项项随机对照临床研究随机对照临床研究1. Lowe NJ, et al. Journal of Cosmetic and Laser Therapy 2007; 9(S1):11-16.2. De Boulle K, et al. Clinical Interventions in Aging 2010; 5:101-118.3. Data on file.4. 2000/2007/2008 National Plastic Surgery Statistics.2021/3/2530授课：XXX BOTOX® ：长达：长达2525年临床使用经验，年临床使用经验， 值得信赖的品牌保障值得信赖的品牌保障1 11. Data on file.•拥有2727种种不同适应症1•已使全球上千万顾客获益1•已有3500万瓶BOTOXBOTOX® ®被使用• BOTOX®已经成为全球肉毒毒素市场的绝对领导者已经成为全球肉毒毒素市场的绝对领导者>85>85个个国家上市国家上市>80>80% %市场占有率市场占有率2021/3/2531授课：XXX BOTOX®(中文商标名：保妥适®)为美国艾尔建公司(Allergan,Inc.)的专有商标。
美国艾尔建公司自1992年在美国首次注册并使用BOTOX®后，至今已在包括中国在内的80多个国家注册和使用此商标BOTOX®及其中文商标保妥适®仅能用于美国艾尔建公司及其子公司或分支机构生产和/或销售的产品，未经美国艾尔建公司特别授权，任何单位或个人不得将此商标用于非艾尔建生产的产品BOTOX® 肉毒毒素肉毒毒素 ?2021/3/2532授课：XXX 保妥适保妥适® BOTOX® ：：高品质的肉毒毒素高品质的肉毒毒素•独特的生产工艺，品质卓越•精准、可控的治疗效果•抗体产生率低，长期使用效果佳•25年安全验证，值得信赖的全球品牌2021/3/2533授课：XXX 感谢您的关注感谢您的关注2021/3/2534授课：XXX Thank you!2021/3/2535 。