单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,精神分裂症的药物治疗,进展,汤士林,精神分裂症的药物治疗进展汤士林,概 述,精神分裂症是一组病因复杂的常见精神病,抗精神病药物治疗是主要手段,药物治疗水平目前仍然处于,对症性/治标,经验性,概 述精神分裂症是一组病因复杂的常见精神病,精神分裂症的症状及转归,精神分裂症的症状及转归,E.Bleuler(1911)的,四A症状,联想障碍,情感淡漠,矛盾意向,或意志缺乏,内向性,E.Bleuler(1911)的四A症状联想障碍,Schneider(1959)首级症状,11个首级症状,思维鸣响、争论性幻听、评论性幻听、躯体影响妄想、思维被夺、思维被插入、思维被广播、被强加的情感、被强加的冲动、被强加的意志、妄想性知觉,首级症状的发生率在70%左右,首级症状的一致性较高，是精神分裂症症状学标准的基本框架,Schneider(1959)首级症状11个首级症状,精神分裂症,的阳性、阴性症状,阳性症状,精神功能的异常或亢进,包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控,阴性症状,精神功能的减退或缺失,包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍,精神分裂症的阳性、阴性症状阳性症状阴性症状,Crow(1985)的,I型和II型,I 型分裂症,以阳性症状为特征,药物疗效好,无认知改变,预后良好,生物学基础是多巴胺功能亢进,II 型分裂症,以阴性症状为主,药物疗效差,伴认知损害,预后差,有额叶脑萎缩,多巴胺功能没有特殊改变,Crow(1985)的I型和II型I 型分裂症II 型分裂症,精神分裂症,阳性症状,阴性症状,焦虑/抑郁,攻击/敌意,认知缺陷,精神分裂症的,5轴症状,精神分裂症阳性症状阴性症状焦虑/抑郁攻击/敌意认知缺,症状概念的发展,1911年E.Bleuler的四A症状,1959年Schneider的11种首级症状,二十世纪80年代的阳性、阴性症状,二十世纪90年代的5轴症状,症状概念的发展1911年E.Bleuler的四A症状,症状的精神病理学解释,感觉过滤障碍,难以判断声音和怀疑是否是外界信息摄取不足,对人们通常忽略的内外刺激过度警觉,信息处理障碍,幻觉和妄想是大脑对信息的错误处理,短时记忆相关信息的处理困难,意志或决策障碍,多数时间与进退两难的现象抗争（矛盾意向）,症状的精神病理学解释感觉过滤障碍,Kraepelin(1896)的早发性痴呆,Kraepelin的分类概念基于病程和预后,内在病因,病程导致精神残疾,预后以精神衰退为转归,可以说至今精神分裂症的分类概念仍处于Kraepelin时代,Kraepelin(1896)的早发性痴呆Kraepelin,精神分裂症的转归 4个1/4之说,M.Bleuler(1941)对500例15年随访的结局,1/4病人,痊愈，,社会功能良好,1/4病人,少数症状残留，,社会功能较好,1/4病人,多数症状残留，,社会功能损害,1/4病人,恶化、衰退,精神分裂症的转归 4个1/4之说M.Bleuler(,精神分裂症的转归,Hegarty,等（,1994,）对,1895,1992,年的,320,篇有关精神分裂症结局文献的荟萃分析显示，在,5.18,万例患者中，只有,40.2%,结局较好。
结局较好者的年代分布,18951925：,27.6%,19261958：,34.9%,19581985：,48.5%,精神分裂症的转归Hegarty等（1994）对189519,精神分裂症的缓解和康复,缓解,精神症状的急性改善,又称临床痊愈,核心症状评分轻度或更低,并且持续至少6个月,康复,多方面结局（如职业/受教育功能、人际关系、独立生活能力）的持续性改善,精神分裂症的缓解和康复缓解,精神分裂症的缓解,不断改善的进程,急性,症状消退,缓解,症状和综合征,康复,严重程度,时间,有效,精神分裂症的缓解急性症状消退缓解康复严重程度时间有效,维持稳定,有效,功能、生活质量,和认知的改善,缓解,具备功能和,社会自主性,康复,精神分裂症的缓解,改善的依存性,维持稳定有效功能、生活质量缓解具备功能和康,对于,全部8个症状项目,P1 妄想,P2 概念紊乱,P3 幻觉行为,G9 不寻常思维内容,G5 装相和作态,N1 情感迟钝,N4 社交退缩,N6 交谈缺乏自发性和流畅性,精神分裂症的缓解标准,患者达到严重程度标准,无,很轻,轻度,中度,偏重,重度,极重度,1,2,3,4,5,6,7,PANSS 评分标准,中的,轻度或更轻,时间标准：,至少6个月,对于 全部8个症状项目精神分裂症的缓解标准无很轻轻度中度偏,部分依从,常见,广泛,难于评估,可能与转归有关,(,症状、复发、自杀企图,),依从性,-,缓解之间的相互关系,缓解和康复,部分依从依从性-缓解之间的相互关系缓解和康复,症状和转归小结,症状概念发展的4个阶段,四A症状、首级症状、阳性和阴性症状、5轴症状,阴性症状和认知缺陷是回归社会的主要障碍,近半数患者结局不良,药物明显改善患者结局,缓解的新概念,PANSS的8个核心症状评分3分或更低,并且持续至少6个月,促进患者的功能和自主性恢复，达到康复,症状和转归小结症状概念发展的4个阶段,抗精神病药的分类和机制,抗精神病药的分类和机制,30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00s,ECT,氯丙嗪,氟哌啶醇,氟奋乃静,硫利达嗪,奋乃静,典型抗精神病药,阿立哌唑,非典型抗精神病药,氯氮平,利培酮,奥氮平,奎硫平,抗精神病药的开发,30s 40s 50s,抗精神病药：,化学结构分类,吩噻嗪类,氯丙嗪、甲硫达嗪、奋乃静等,硫杂蒽类,泰尔登等,丁酰苯类,氟哌啶醇、五氟利多等,苯甲酰胺类,舒必利等,二苯二氮卓类,氯氮平等,其他,利培酮等,抗精神病药：化学结构分类吩噻嗪类 氯丙嗪、,化学结构分类的意义,新药开发,同一基本结构的衍生物,活性化学基团的组合,临床应用,如某个抗精神病药在足够疗程下效果不佳，则可以通过换用不同化学结构的药物来寻求疗效,化学结构分类的意义新药开发,抗精神病药：,按效价的分类,低效价类：,临床应用的剂量高，镇静作用强(舒必利例外),对心血管和肝脏的毒性较强，而锥体外系反应较弱。
如氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登、氯氮平和舒必利等,高效价类：,临床应用的剂量低，镇静作用弱，对心血管和肝脏的毒性较小，而锥体外系反应较强如氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静等,抗精神病药：按效价的分类低效价类：临床应用的剂量高，镇静作用,效价分类的意义,有助于描述药物副作用与剂量的关系,临床可以根据此特点选择药物,效价分类的意义有助于描述药物副作用与剂量的关系,高、低效价类药物的临床应用比较,药物临床作用 低效价(高剂量)类高效价(低剂量)类,抗精神病作用 较强 强,镇静作用 强 较弱,对心血管的副作用,较强,较弱,对肝脏的副作用,较强,较弱,致,EPS,的作用 较弱,较强,有效量 较大 较小,高、低效价类药物的临床应用比较,怎样理解效价,效价是,产生同量效应所需剂量的大小,，而不是判断相同剂量所产生效应的强弱,抗精神病药的效价是相对于,氟哌啶醇,而言，是指达到,D,2,受体相同阻滞程度所需剂量大小,效价,（potency）,和效能,（efficacy）,的区别,效价可以用,等效剂量,来描述,怎样理解效价效价是产生同量效应所需剂量的大小，而不是判断相同,精神分裂症的多巴胺功能亢进假说,依据：,促进多巴胺释放的苯丙胺等的致精神病作用,阻断多巴胺的药物对精神分裂症有治疗作用,典型药的临床疗效与阻断D,2,受体的效价成正比,反证：,典型药对精神分裂症的阴性症状不如阳性症状有效,氯氮平疗效好，但对D,2,受体阻断作用小,精神分裂症的多巴胺功能亢进假说依据：,多巴胺假说的修正,原发性前额叶DA功能降低,引起阴性症状,继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进,引起阳性症状,多巴胺假说的修正原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状,典型抗精神病药,D,2,受体阻断作用,典型抗精神病药又称,多巴胺受体阻滞剂,主要阻滞 D,2,、M,1,、,H,1,和,1,受体,典型抗精神病药D2受体阻断作用典型抗精神病药又称多巴胺受,多巴胺通路,多巴胺通路,多巴胺通路与典型抗精神病药,黑质纹状体通路,EPS,中脑边缘通路,抗精神病作用,中脑皮质通路,复杂的作用,(阴性症状),结节漏斗通路,催乳素分泌,多巴胺通路与典型抗精神病药黑质纹状体通路EPS,典型抗精神病药作用机制小结,阻滞多巴胺受体,(D,2,),抗精神病作用,(中脑边缘投射),典型药的临床效价与,D,2,受体阻滞程度相关,主要改善精神分裂症的,阳性症状,药源性阴性症状作用,(中脑皮质投射),锥体外系副作用,(黑质纹状体投射),催乳素升高作用,(结节漏斗投射),典型抗精神病药作用机制小结阻滞多巴胺受体(D2),典型抗精神病药作用机制小结,阻滞乙酰胆碱受体,(M,1,),口干、便秘、视物模糊、嗜睡等副作用,阻滞组胺受体,(H,1,),体重增加、嗜睡等副作用,阻滞去甲肾上腺素受体,(,1,),头晕、体位性低血压等副作用,典型抗精神病药作用机制小结阻滞乙酰胆碱受体(M1),典型抗精神病药与TCA,均具有,H,1,、M,1,和,1,受体阻断作用。
如果合用可以加重口干、便秘、视物模糊、头晕、嗜睡、低血压、体重增加等,典型抗精神病药与TCA均具有H1、M1和 1 受体阻断作,精神分裂症的5-HT假说,1954年提出：致幻剂,LSD,等是5-HT,2,受体激动剂，导致幻觉,1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的,阴性及缺损症状,有关,精神分裂症的5-HT假说1954年提出：致幻剂LSD等是5-,5-HT,2A,受体,5-HT,2A,是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点,阴性症状与5-HT,2A,功能亢进可能有关,阻滞5-HT,2A,可以减少EPS,致幻剂LSD与5-HT,2A,有高度选择性结合,阻滞5-HT,2A,可以增高5-HT,1A,兴奋性，改善抑郁及焦虑,5-HT2A受体5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作,5-HT,与,DA的相互作用,5-HT抑制DA释放,5-HT与DA的相互作用 5-HT抑制DA释放,利培酮,5-HT,2A,-D,2,受体阻断作用,(SDA),阻滞前额叶皮质5-HT,2A,可以增加DA释放，改善阴性症状,阻滞基底节5-HT,2A,可以增加DA释放，减少EPS,中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，,SDA不抵消该部位的DA受体阻滞,利培酮5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)阻滞前额叶,抗精神病药的神经解剖基础,抗精神病药的神经解剖基础,氯氮平,多受体阻断作用,氯氮平多受体阻断作用,氯氮平,多受体阻断作用,氯氮平,阻滞,D,1,、,D,2,、,D,4,、,5-HT,2A,、,5-HT,2C,、5-HT,3,、,M,1,、,1,和H,1,等,9,种受体（1995年）,目前研究显示氯氮平阻滞至少,14,种受体，除上述 9 种受体外，还有,D,3,、5-HT,1A,、5-HT,6,、5-HT,7,、,2,（2000年）,氯氮平多受体阻断作用氯氮平阻滞D1、D2、D4、5-HT,多巴胺受体与抗精神病药的临床效应,D,1,受体阻滞,对抗EPS、抑制TD,D,2,受体阻滞,抗阳性症状、止吐，,引起EPS、泌乳,D,3,受体阻滞,抗阳性症状,D,4,受体阻滞,抗阳性症状,多巴胺受体与抗精神病药的临床效应D1受体阻滞对抗EPS、,与抗精神病药EPS有关的受体,导致EPS,黑质纹状体通路D,2,受体阻滞,对抗EPS,M,1,、,D,1,、5-HT,2A,阻断作用,与抗精神病药EPS有关的受体导致EPS 黑质纹状体通路D,抗精神病药剂量与受体结合率的关系,D,2,受体的阻滞,达到70%起治疗作用,达到80-90%则出现EPS,氟哌啶醇单次剂量 5 mg时，D,2,受体的阻滞可达到70%，故目前推荐的氟哌啶醇治疗剂量为 6-10 mg/d,抗精神病药剂量与受体结合率的关系D2受体的阻滞,抗精神病药受体阻滞作。