PK/PD与与MPC理论介绍理论介绍 杨杨 勇勇 四川省人民医院药剂科临床药学室四川省人民医院药剂科临床药学室 0288739340502887393405；；emailemail：：yyxpower@yyxpower@ 一、 PK/PD理论的应用理论的应用 n根据根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；效的清除病原菌，提高临床治疗效果；n防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：大量研究显示： 什么是PK?什么是PD？n抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响n药效学（ PD）是药物对机体或病原体所产生的效应n抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素 评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PK参数参数nPeak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （（peak serum (plasma））concentration））nCmax mg/L：最高血药浓度（：最高血药浓度（maximum plasma concentration））ntmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（（time after doing at which maximum plasma concentration is reached））nT1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug））nAUC mg h/L：药时曲线下面积（：药时曲线下面积（area under the plasma concentration －－ time curve））nVd L：表观分布容积（：表观分布容积（apparent volume of distribution）） 评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PD参数参数nMIC mg/L：最低抑菌浓度：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90nMBC mg/L：最低杀菌浓度：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurvenMPC mg/L：防突变浓度：防突变浓度（（mutant prevention concentration）） MSW, 突变选择窗突变选择窗(mutant selection window)，即，即MIC与与MPC之间的浓度范围之间的浓度范围 评价抗菌药物评价抗菌药物PK/PD相关参数相关参数nAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与：药时曲线下面积与MIC90之比值之比值nPeak/MIC：血峰浓度与：血峰浓度与MIC90之比值。
之比值Cmax/MIC：最高血浓度与：最高血浓度与MIC90之比值之比值nTime>MIC(T>MIC)（（1））time above MIC(h)：超过：超过MIC90的浓度维持时间，用的浓度维持时间，用小时表示小时表示（（2））time>MIC(%)：超过：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（时间的百分率（%）） PK / PD parameters‘ｈｏｕｒｈｏｕｒ（ （ （ （μg/mLμg/mL） ） ） ）CmaxCmaxMICMICMICTime above MICTime above MICCmax / MICCmax / MICAUC / MICAUC / MICAUCAUCBCBC 根据抗菌药物根据抗菌药物PK，，PD特点，抗特点，抗菌药物大致可分为两大类菌药物大致可分为两大类n浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agentsn时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents n抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。
不密切n当血药浓度当血药浓度>致病菌致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加不再增加n对该类药物应提高对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素 时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物nβ-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳碳青霉烯类青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类生素如万古霉素，及林可霉素类n评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为time>MIC即：超过即：超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率）占给药间隔时间的百分率（（% of dose interval）用）用time>MIC%表示，表示，%time>MIC若若 40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果%time>MIC若若 60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意 %T>MIC的临界值的临界值Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不同抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素3535－－40%40%6060－－70%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50% T>MIC与疗效的关系与疗效的关系n对于对于β-内酰胺类药物，内酰胺类药物， %T>MIC的时间达的时间达到到40-50%，细菌的清除率可达，细菌的清除率可达85%以上。
以上n青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，球菌肺炎， %T>MIC的时间达到的时间达到40-50%，，动物的存活率可达动物的存活率可达90-100%Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217 PK / PD parameters‘ｈｏｕｒｈｏｕｒ（ （ （ （μg/mLμg/mL） ） ） ）CmaxCmaxMICMICMICTime above MICTime above MICBCBC• •MICMIC升高：升高：升高：升高：时间依赖性抗生素：时间依赖性抗生素： T>MIC明显缩短明显缩短 MIC对抗生素对抗生素PD的影响的影响nMIC升高：升高：n浓度依赖性抗生素：浓度依赖性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低明显降低 静脉给予美罗培南或亚胺培南静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后后血浆浓度与重要革兰阴性菌血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系的关系S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南小时小时小时小时浓浓度度浓浓度度 g/ml g/ml 碳青霉烯的杀菌作用与碳青霉烯的杀菌作用与%T＞＞MIC 30% 增殖抑制 Bacterial stasis 50% 最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect 100% 防止耐药Mutant pervertion •比较10000例 ，美罗培南0.5g, q6h与亚胺培南0.5g, q6h 给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳青霉烯 %T＞＞MIC的最大化的最大化 n增加每次给药量增加每次给药量n增加每日给药次数增加每日给药次数n延长点滴时间延长点滴时间 或持续给药或持续给药u选择充足的用量：安全性高的药物选择充足的用量：安全性高的药物u选择抗菌活性更为优异的抗菌药：选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物值低的药物 n增加剂量可增加增加剂量可增加%T＞＞MICn效果费用比效果费用比---不是首先推荐的方法不是首先推荐的方法 nβ-内酰胺药的每次给药量加倍内酰胺药的每次给药量加倍nCmax大幅度提高大幅度提高n但但%T＞＞MIC只是随着血药浓度半衰期的只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加延长而有所增加 A. 增加给药剂量增加给药剂量 B,增加每日给药次数增加每日给药次数n增加每日给药次数是使增加每日给药次数是使%T＞＞MIC最大化的最大化的更高效率的方法。
更高效率的方法 美罗培南美罗培南0.5g, q6h与与1g, q8h给药时的临床效果比较给药时的临床效果比较MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %T>MIC 43.91% 45.77%治疗结果治疗结果美美 平平P P值值0.5g, q6h0.5g, q6h（（3636例）例）1g, q8h1g, q8h（（3939例）例）体温正常化所需体温正常化所需时间的中的中值，日，日3.03.00.476白血球正常化所需白血球正常化所需时间的中的中值，日，日4.04.50.927临床有效率（床有效率（%））28（78）32（82）0.862不良事件出现率不良事件出现率（（%））1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70. 美罗培南美罗培南0.5g, q6h与与1g, q8h给药时给药时n两种给药方法的两种给药方法的%T＞＞MIC 同等，说明用低剂量同等，说明用低剂量多次给药，多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间可得到同等的最适宜的作用时间。
n5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗期在整个治疗期¨美罗培南的总给药量较少美罗培南的总给药量较少（13g vs 18g；p＜0.05）¨但有效率与但有效率与1g, q8h相同相同 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70. 美罗培南和亚胺培南美罗培南和亚胺培南0.5g, q6h给药时得到给药时得到%T＞＞MIC 为为30%、、50%、、100%的的Target Attainment%（（TA%）） Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004: 24(1): 8-15.细菌菌30% T＞＞MIC50% T＞＞MIC100% T>MICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大大肠杆菌杆菌10010010010010094肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌100100991009991阴沟阴沟肠杆菌杆菌1001001001009571粘粘质沙雷菌沙雷菌999999999757鲍氏不氏不动杆菌杆菌838979883160铜绿假假单胞菌胞菌939287874727MEPM=美罗培南；IPM=亚胺培南 n结果表明，结果表明，TA 30%、、50%，美罗培南和亚，美罗培南和亚胺培南对所有的细菌都同等，但胺培南对所有的细菌都同等，但TA 100%，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美罗培，对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美罗培南比亚胺培南的数值更高。
疗效相似为南比亚胺培南的数值更高疗效相似为了使了使%T＞＞MIC最大化，并抑制耐药性菌的最大化，并抑制耐药性菌的出现，应该选择出现，应该选择TA 100%更高的美罗培南更高的美罗培南 美罗培南和亚胺培南美罗培南和亚胺培南0.5g, q6h给药时得到给药时得到%T＞＞MIC 为为30%、、50%、、100%的的Target Attainment%（（TA%）） Drusano GL. Clin Infect Dis, 2003, 36(S1):42-50Drusano GL. Clin Infect Dis, 2003, 36(S1):42-50Infusion Infusion time time DoseDose0.5g0.5g1.0g1.0g2g2g0.50.572.572.582.582.589.489.41 176.076.085.185.191.291.22 282.682.689.189.194.494.43 387.987.993.493.496.796.7n2000 subjectn8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC databasenMeropenem 0.5-1-2g q8h nMaximal cell kill (T>MIC >40%)C,延长点滴时间或持续给药延长点滴时间或持续给药 美罗培南美罗培南500mg点滴点滴30分钟或分钟或3小时时的血药浓度小时时的血药浓度 100.010.01.0MIC g/mL3030分钟点滴分钟点滴3 3小时点滴小时点滴％％T>MIC增加增加30％％Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 美罗培南美罗培南1000mg每隔每隔8小时用小时用0.5、、1、、2或或3小时小时点滴给药时的点滴给药时的40%T>MIC40%T>MIC达到概率达到概率 %（（TA%））达到达到T>MIC的概率的概率%（（TA%））点滴点滴时间（小（小时））0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（（MSSA））96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟阴沟肠杆菌杆菌98.298.799.599.7粘粘质沙雷菌沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不氏不动杆菌杆菌83.185.889.993.7铜绿假假单胞菌胞菌82.585.189.193.4[Drusano G. Unpublished. 经许可使用] 获得美罗培南获得美罗培南%T＞＞MIC 达到达到40%的的TA%1g, q8h, 0.5、、1、、2或或3小时点滴小时点滴n甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（（MSSA））n肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌n阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌n粘质沙雷菌粘质沙雷菌n鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌n铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌各给药方各给药方法均同等法均同等3 3小时点滴给药有小时点滴给药有显著性优势显著性优势 对铜绿假单胞菌美罗培南对铜绿假单胞菌美罗培南1g，，点滴点滴0.5或或3小时给药时的小时给药时的TA%分别为分别为82.5%和和93.4%，这中间，这中间10%的差异意味着实的差异意味着实际中临床有效率的差异。
际中临床有效率的差异 D.改变给药方法改变给药方法---克服细菌耐药的限制克服细菌耐药的限制nFor the treatment of infections caused by pathogens with intermediate resistance, a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60% of an 8-h interval. 美罗培南对美罗培南对VAP—3h iv的药效学的药效学 Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%T>MIC2g, q8h,点滴3h 57.89% 24.26%, 美罗培南美罗培南3小时点滴给药有效的临床病例小时点滴给药有效的临床病例 2g, q8h, 3h点滴%T>MICMDR洋葱伯克雷尔德氏40%100101MIC=16g/mL g/mLKuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5. n对美罗培南的MIC为8μg/mL及16μg/mL的中介和耐药株也能够治疗n增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段n提高效果费用比延长点滴时间延长点滴时间 小结小结n细菌的耐药性日益严重细菌的耐药性日益严重nMIC + PK/PDMIC + PK/PD有助于改善疗效有助于改善疗效/ /降低耐药降低耐药n时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物T>MICT>MICp增加药物剂量增加药物剂量p缩短给药间隔缩短给药间隔/ /增加给药频率增加给药频率p延长点滴时间延长点滴时间 或持续给药或持续给药n改变给药方法改变给药方法, , 有助于克服细菌耐药的限有助于克服细菌耐药的限制制 浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素n对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，而与作用时间关系不密切，即血药即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。
强n这类可以通过提高血药峰浓度来提这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效高临床疗效n但在这类药物中对于治疗窗比较狭但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量过最低毒性剂量timetimeE Ef ff fe ec ct tPK/PDPK/PD 浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物n喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑霉素，阿奇霉素，甲硝唑n评价本类药物评价本类药物PK/PD相关参数：相关参数：AUC/MIC（（AUIC）） 125 或或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MIC AUC/MIC 环丙环丙750 mg 左氧左氧500 mg 加替加替400 mg 莫西莫西400 mg(188–377)(65–212)(24–149)(20–44)050100150200250300350400Grant E., Nicolau DP, Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28肺炎链球菌AUC/MIC 二、二、MPC理论介绍理论介绍 MPC-防细菌变异浓度MPC（Mutant Prevention Concentration)¨药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小¨实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍¨应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438 突变选择窗口突变选择窗口 (MSW)敏感菌株被抑制敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖耐药菌株选择性增殖服药后时间服药后时间MICMPCMSW血血清清或或组组织织中中药药物物浓浓度度 10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损免疫功能受损 免疫免疫功能功能健康健康感染被清除播散播散爆发流行爆发流行MIC 野生株耐药突变株在自身免疫在自身免疫系统的帮助下系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增 总结n同样的药物不同的使用方法，会得到不同的效果！ n临床药师 Thank you! 。