近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究近年mTOR信号通路及其与衰老的关系研究本文简介：衰老是一种自然规律,包括生理性衰老和病理性衰老一般认为生物体衰老作为一个复杂生物学过程,主要是其结构和功能伴随着时间推移发生渐进性老化和衰退,其本质是机体内分子、细胞和器官的老化或疾病,最终生物体死亡对衰老机制的研究是一个既古老又崭新的生命科学领域,在人类发展和医学漫长进程中,对衰老的衰老是一种自然规律,包括生理性衰老和病理性衰老一般认为生物体衰老作为一个复杂生物学过程,主要是其结构和功能伴随着时间推移发生渐进性老化和衰退,其本质是机体内分子、细胞和器官的老化或疾病,最终生物体死亡对衰老机制的研究是一个既古老又崭新的生命科学领域,在人类发展和医学漫长进程中,对衰老的研究提出过数百种假说衰老机制的研究或许就如同瞎子摸象衰老学说反映不同侧面的衰老机制,而mTOR(mammaliantargetofrapamycin,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路在衰老过程所起的作用倍受关注mTOR是细胞内一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,作为细胞生理病理过程的关键调控分子,对来自细胞内外的各种刺激(激素、生长因子、营养、能量、缺氧、应激)等进行接受、整合后作出应答,介导的信号通路在生命过程中起着极其重要作用。
mTOR与AMPK(adenoine5-monophophate-activatedproteinkinae)在细胞内交互调控能量平衡,维持细胞的正常生理活动本文综合近年mTOR信号通路及其对衰老的影响,为深入研究衰老提供参考1、mTOR信号通路1.1\mTORC1和mTORC2关联及其作用mTOR激酶核两个不同的蛋白质复合物称为mTORC1和mTORC2mTOR1对氨基酸、压力、氧气、能量和生长因子应答,并对雷帕霉素敏感它通过诱导和抑制合成代谢和分解代谢过程,促进细胞生长,也促进细胞周期进程mTORC2对生长因子应答,调控细胞的生存和代谢,以及细胞骨架mTORC2对急性雷帕霉素治疗不敏感,而慢性暴露于药物可以破坏其结构mTOR复合物和已知蛋白成分相互作用位点是相当较复杂的1.2、mTORC1信号通路调节mTORC1由mTOR、Raptor、mLST8、PRAS40及Deptor组成,营养氨基酸、生长因子胰岛素、胰岛素样生长因子等、细胞能量状态AMP/ATP比值及氧含量等刺激可激活mTORC1活性可调节细胞生长、增殖、存活、蛋白质翻译、核糖体发生、自噬等过程mTORC1可调控与膜类相关的脂质生成而进一步促进细胞增殖。
其主要效应因子为胆固醇调控元件结合蛋白1/2(SREBP1/2)及PPARmTORC1可促进SREBP1/2从内质网转移至细胞核,并提高PPAR酶表达及活性,进一步调控与脂质代谢相关的基因表达1)上游信号通路:mTORC1诱导活化是在生长因子和胰岛素作用下通过激活肌醇3磷酸激酶PI3K实现的亮氨酸、精氨酸等营养素也以通过活化RagGTP酶调节mTORC1活性mTORC1信号通路的反馈调节是S6K活化可抑制胰岛素受体底物1(IRS1)而抑制Akt/TSC/Rheb/mTOR活性,这被认为是胰岛素抵抗形成的重要机制缺氧诱导因子1(HIF-1)也可调控REDD1活性反馈调节mTOR以适应缺氧环境2)下游信号通路:mTORC1下游的直接底物为S6K1和4E-BP(eIF4Ebindingprotein)前者被磷酸化(T389)激活后可通过磷酸化核糖体蛋白S6促进核糖体的发生,后者磷酸化后活性被抑制,不能再结合并抑制eIF4E从而促进cap依赖的翻译,两者共同促进蛋白质合成,调节c-myc、cyclinD、p53、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体(EGFR)、HIF-1等的表达及细胞的生长增殖、血管生成等。
1.3mTORC2信号通路调节mTORC2包括mTOR、mLST8、Rictor、PRR5、protor、deptor和mSin1生长因子如胰岛素信号可通过PI3K活化mTORC2,但具体的机制还不清楚研究发现,在上游生长因子信号刺激下,mTORC2可定位于内质网上的核糖体,对保持核糖体结构的完整起调节作用此外,mTORC2还可结合在与线粒体连接的内质网(mitochondrial-aociatedERmembrane,MEM)上,从而调节线粒体功能,促进细胞存活目前已知mTORC2的下游效应激酶是AGC激酶家族的Akt、SGK1及PKC,主要效应为调节细胞微丝骨架和促进细胞存活2、mTOR与衰老机制mTOR与衰老的确切机制尚不清楚,其研究主要有基因控制学说、自由基学说、免疫学说、大分子交联学说、神经内分泌学说等等,这些机制的相互关联或许就是衰老的真正原因所在随着生命科学研究不断进步和细胞分子水平上研究进展,影响细胞衰老的多种分子并参与代谢过程的信号通路对衰老的影响相当重要,而近年mTORC1影响衰老的研究受到人们普遍关注该理论认为是,mTORC1通过生长因子和营养物质激活,抑制细胞自噬和促进蛋白质的合成。
随着时间的推移,这可能会促进细胞应激(蛋白质聚集,细胞器功能障碍,氧化应激),并可能导致损伤积累,细胞功能减退,从而促进发生衰老相关疾病另外,mTORC1激活诱导干细胞耗竭,从而降低了组织的修复和加重组织功能障碍限制饮食和雷帕霉素可能延缓衰老和调节这些mTORC1下游过程而延长寿命通过生长因子和营养物质激活,抑制细胞自噬和促进蛋白质的合成随着时间的推移,这可能会促进细胞应激(蛋白质聚集,细胞器功能障碍,氧化应激),并可能导致损伤积累,细胞功能减退,从而促进发生衰老相关疾病另外,mTORC1激活诱导干细胞耗竭,从而降低了组织的修复和加重组织功能障碍限制饮食和应用雷帕霉素可能延缓衰老和调节这些mTORC1下游过程而延长寿命实验研究也表明,在酵母、蠕虫、果蝇以及小鼠等多种生物模型中,通过基因敲除、用雷帕霉素处理或饮食限制等手段抑制mTOR信号通路可延缓衰老限制饮食和调节细胞自噬反应有利于延长寿命,而在这一过程中mTOR信号通路发挥重要作用研究发现,在酵母、低等生物、哺乳动物等当能量摄入减少10%~50%时可以直接抑制mTORC1通路,所出现的基因谱表达变化和S6K1基因被敲除后的表达结果相类似。
此外,营养缺乏时抑制TOR蛋白并使细胞自噬激活,从而降解多余的、受损的和衰老的蛋白质和细胞器,并将这些无用物质作为细胞重建修复,或再生提供所需原料,达到延长寿命的目的小鼠mTOR基因表达降低的百分比与平均寿命延长时间的百分比接近mTORC1信号通过雷帕霉素抑制后,造血干细胞的自我更新和造血功能提高,诱导和促进细胞自噬的发生,清除神经退行性疾病细胞内出现的异常蛋白质,从而延长寿命衰老过程是伴随免疫系统功能减退的过程,也是诱发感染性疾病造成老年人发病和死亡过程在这一时间进程中,mTOR信号通路对机体T淋巴细胞活化、增殖和分化等发挥重要作用一些内分泌激素因子,激素的脂质载体蛋白家族LCN2、LCN13和Mup1(majorurinaryprotein1)等蛋白质等,也可能通过I3K/Akt/mTOR信号通路影响寿命胰岛素、生长因子和营养素,以及免疫细胞增殖、发育、分化成熟等在参与糖尿病、肥胖和肿瘤等衰老相关疾病信号传导中,mTOR也是发挥重要作用的分子3、mTOR与衰老相关疾病热量的摄入是影响寿命延长的重要因素已引起人们的广泛关注,其中调节整体寿命的重要枢纽是mTOR途径,因其最重要的作用是维持营养和能量的信号平衡。
不少药理学和遗传学数据支持mTOR在生物寿命过程中的作用,特别是女性雷帕霉素可以延长各种小鼠品系寿命,而对雌性小鼠作用更大,如S6K1基因敲除的雌性动物表现出寿命延长限制蛋白质摄入和限制热量而延缓老化的过程与mTOR参与密切相关mTOR介导动物的长寿,可能与线粒体功能或自噬参与,或雌性激素通过改变mTOR信号存在一定关联mTOR信号通路在多种衰老相关疾病,特别是神经退行性疾病,如阿尔茨海默病和帕金森病的发生发展过程扮演着重要角色记忆和学习功能受mTOR信号通路多种形式的调控在神经退行性疾病(AD、PD),mTOR信号通路影响神经细胞不同程度的活化3.1、阿尔茨海默病(Alzheimerdieae,AD)AD临床表现为渐进性丧失短时记忆和认知功能障碍这种疾病的病理特征是细胞外老年斑和细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillarytangle,NFT)淀粉样蛋白级联作为一种假说,认为异常的淀粉样前体蛋白(APP)的连续裂解-分泌酶和-分泌酶导致果毒性A物种产生,从而引发一系列细胞功能障碍并造成突触和神经元损失AD是一类与年龄呈正相关的老年痴呆的常见类型,其机制与减轻A及tau蛋白的病理损伤作用相关。
在使用雷帕霉素抑制mTOR的转基因小鼠模型中,AD样认知功能障碍可以得到阻止,A水平降低mTOR信号通路的深入研究或许有望成为治疗AD导致的认知障碍的新靶点3.2、帕金森病(Parkinondieae,PD)PD是一种常见的神经退行性疾病,是中脑多巴胺(dopamine,DA)能神经元的逐步丧失导致运动功能障碍,表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍PD的病理特征是是中脑黑质DA能神经元的变性死亡、纹状体DA含量显着性减少以及黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体,即路易小体(Lewybody)中毒性蛋白在PD大脑中的蓄积和自噬缺陷可能促进疾病的发生发展自噬的刺激可能是诱导蛋白质积累的机制在细胞和小鼠研究中,雷帕霉素可以诱导自噬阻断泛素化-突触核蛋白在-突触核蛋白过表达另一方面,在PD小鼠模型中,激活Akt过度表达对神经元胞体和黑质纹状体投射神经元也具有保护作用因此,mTOR通路参与PD的发病机制是多种途径的PD体外模型研究表明,PD相关毒素可以诱导Akt失活和AMPK活化,失活的Akt和活化的AMPK共同作用,通过抑制mTOR下游靶蛋白S6K1和4E-BP1的功能,最终结果是引起神经元细胞死亡。
通过人为方法适当调节AMPK/Akt/mTOR活动为预防和治疗PD提供理论依据和研究防治药物的方向相对平衡的mTOR活化水平对神经元的存活和维持正常功能是必须的,过高或过低的mTOR活性对神经元存活和维持正常功能都是有害的3.3、衰老相关的其他疾病年龄相关性疾病的重要影响因素是衰老大多数黄斑退变、免疫功能低下、高血压、II型糖尿病和心血管疾病等都与年龄相关,其根本因素都涉及mTOR信号通路异常PI3K/Akt可上调mTOR的活性来参与调控造血干细胞衰老例如,胰岛素抵抗是II型糖尿病的重要特征,而维护胰岛细胞功能可能通过mTOR调节其下游的S6K1活性反馈性调节胰岛素的敏感性mTOR信号通路是细胞增殖分化的重要调控因子,该通路在许多类型的癌症中被激活异常活化的mTOR信号通路对肿瘤细胞蛋白质合成起着促进作用,并影响肿瘤细胞周期的进程mTOR信号网络中包含的抑癌基因和原癌基因可以降低多种癌细胞系增殖能力对mTOR通路作用机制的深入研究为抗肿瘤药物的开发提供新的方向mTOR抑制剂依维莫司可用治疗胰腺起源的神经内分泌癌和晚期肾细胞癌等,而西罗莫司酯化物作为注射型mTOR抑制剂已用于肾细胞癌治疗。
遗传因素与环境因素相关的代谢综合征,包括肥胖、高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中等通过应用mTORC1信号通路抑制剂能够延长其寿命,并改善饮食诱导性年龄相关肥胖,减缓衰老速度,同时降低癌症发生胰岛素/胰岛素样生长因子1(IGF-1)信号通路和mTOR信号通路是新陈代谢的主要通路之一在脂肪组织中抑制胰岛素和mTORC1信号通路,可能促进有利于身体健康的脂肪因子的生物合成和释放mTOR抑制剂雷帕霉素及其衍生物可以用于预防血管成形术后再狭窄,也对改善心肌肥大、延缓心肌病发生发展等有一定作用原发性骨质疏松症是老年。