口服给药定位控制释药系统及 其在中药制剂中的应用新疆维吾尔自治区人民医院课程12•4.避免某些药物在胃肠生理环境下的灭活， 尤其是某些在胃肠道有特定吸收位置的药物 ，或如蛋白质与多肽类药物，可制成结肠定 位释药系统，使之成为可口服吸收的药物•5.提高胃肠道局部疾病的治疗效果本次课程主要内容•口服药物吸收生理过程•口服胃部定位控制释药系统•口服结肠定位释药系统•其它口服迟释制剂介绍给药 药物 溶解药学时相吸收分布靶部位（受体） 药物作 用蓄积 生物转化（代 谢）排泄 药代时相 临 床应用毒 副作用药效 时相v 药物吸收过程固体制剂→崩解→药物溶出→生物膜→吸收 难溶性药物吸收限速过程1.1胃肠道的组成胃：肌肉质的囊，生理学角度将胃分为 门部、胃底部、胃体部和胃窦（幽门）部等四部其功能是将食团压碎、搅拌胃腺分泌粘液和胃液（盐酸和胃蛋白酶的混合物）将食物初步消化小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官胆总管和胰管的末端开口于十二指肠组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。
主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.1消化系统的基本组成和特点1.2 1.2 药物透过生物膜的能力药物透过生物膜的能力（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜二）药物理化性质（解离度、脂溶性、分子量）、 细胞外液pH值等影响其透过生物膜能力三） 改变药物的理化性质，应用制剂技术改善药物 分布，提高药效1.2.11.2.1生物膜的结构与性质生物膜的结构与性质（一）生物膜的组成：磷脂质、蛋白质、少量糖类（二）生物膜的功能：物质转运、细胞融合、细胞 识别、细胞表面受体功能调节1.2.2 药物转运机制被动转运 ：单纯扩散（有机弱酸、弱碱药物）、膜孔转运（水溶性小分子药物）载体媒介转运：促进扩散、主动转运膜动转运： 胞饮作用、吞噬作用单纯扩散 属被动转运(passive transport) 顺浓差、不耗能、不需载体、无饱和性、无竞 争性 大多数药物通过此种方式转运，脂溶性高、解 离度小、小分子药物易吸收离子障 (ion trapping)非离子型药物可以自由穿透生物膜，离子型药物则被限制在膜的一侧，主动转运(active transport) 可逆浓度差进行、耗能、需载体、具饱和性、选择性和竞争性 人体重要的转运方式（K、Na、葡萄糖、氨基酸等）， 结构类似的药物易吸收。
易化扩散( facilitated diffusion)为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性和竞争性作用 氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收 1.3 影响药物吸收的生理因素（一）消化系统因素1.胃肠液的成分和性质—胃 •胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸，•pH 低（ 1~3 ），•面积小，•药物崩解、分散、溶解、少量吸收1.胃肠液的成分和性质—小肠•面积非常大：200平方米（皱壁 + 绒毛 + 微细绒毛） •pH： 5~7 •药物吸收的主要部位1.胃肠液的成分和性质—大肠•面积小，吸收差，•pH = 8.3 ~8.41.胃肠液的成分和性质•胃： pH = 1~3 ，有利于弱酸性药物•小肠：pH = 5~7，有利于弱碱性药物•大肠：pH = 8.3~8.4•pH影响药物稳定性（红霉素、、）1. 胃肠液的成分和性质•胃肠道为类脂膜：脂溶性高、分子型的药物易吸收，•胃肠道的pH受食物、疾病、药物影响，•胃肠道中的胆碱、酶、粘蛋白影响吸收，增加、降低、破坏药物2. 胃的排空和胃空速率v胃的排空：胃内容物从幽门部排至小肠上部 v胃排空速率：胃排空快慢胃排空速率：快• 药物进入小肠快• 药物吸收快• 起效快（止痛药）胃排空速率：慢• 弱酸性药物胃内吸收• 主动转运药物吸收（VB2）• 酸性不稳定药物降解3. 食物对胃排空的影响延缓或减少药物吸收•降低胃空速率•吸收水分，延缓制剂 崩解、药物溶出•增加内容物粘度，药 物扩散速度↓•增加药物降解的可能促进药物吸收•主动转运、吸收部 位特异性药物（VB2）•难溶性药物（脂肪类 食物促进胆汁分泌）4. 肠内运行•小肠的固有运动(节律性分节运动、蠕动、粘膜 与绒毛运动）可促进固体制剂的进一步崩解， 使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘 膜表面的接触，有利于药物的吸收。
•某些药物可影响肠道运行速度使速率（阿托品、普鲁本辛），药物吸收使速率（灭吐灵），药物吸收（二）循环系统因素1. 胃肠道血流速度对吸收为血流限速型的药物影响大（高脂溶性药物、膜孔转运药物）血流量可影响胃的吸收速度（饮酒同时服用苯巴比妥，吸收量） ； 对小肠吸收影响不明显2. 肝首过效应使药物进入体循环前在肝药酶作用下产生生物转化，被降解而失活3. 淋巴循环无首过效应，流速慢，吸收差，但大分子药物易进入被吸收1.4 影响药物吸收的物理化学因素（一） 解离度非离子型药物易透过生物膜弱酸性药物在胃中，弱碱性药物在小肠中有利于吸收•弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，易扩散在 酸性环境中解离型多，不易扩散易由碱侧入酸侧 ，平衡时酸侧药物浓度大于碱侧 •弱酸性药物在酸性中非解离型多，易扩散在碱性 中解离型多，不易扩散易由酸侧入碱侧，平衡时 碱侧药物浓度大于酸侧弱酸、弱碱易受生理pH变化的影响强酸 、强碱、极弱的酸、碱不易受生 理pH变化的 影响二）脂溶性 评价药物脂溶性大小的参数：油/水分配系数（Ko/w) 药物脂溶性 ↑ , 吸收 ↑ 药物脂溶性 ↑↑ , 难以从类脂膜中游离出来，吸收 ↓（三）溶出速度与粒子大小，晶型等有关第二节 口服给药胃部定位控制释药系统是一类能通过黏附、漂浮及膨 胀等作用定位（滞留）于胃内释 放药物的口服定位释药系统，又 称胃内滞留给药系统。
增加药物在胃或十二指肠的吸收 程度、降低毒副作用、稳定血药 浓度、减少服药次数、有利于提 高药物生物利用度的片剂它一 般可在胃内滞留达5～6小时概 念•缓释制剂（sustained-release preparations） ：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢 地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂 比较，给药频率至少减少，且能显著增加患 者的顺应性或降低药物的副作用一般缓释 制剂中药物释放属1级速度过程•控释制剂（controlled-release preparations） ：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢 地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比 较，给药频率至少减少，且能显著增加患者 的顺应性或降低药物的副作用一般缓释制 剂中药物释放属0级速度过程二、实现缓释的方法 •1. 控制溶出速度 •可以用降低药物溶出的方法制成缓释、控释制剂例如 将药物制成适当的盐或其他衍生物，用缓慢溶解的材料 包衣，与慢溶解材料混合以其为载体制成骨架片剂 •包衣包括片剂包衣与小丸包衣，包制不同厚度，就能得 到不同速度的产品溶出过程服从Noyes-whitney方 程，即•式中，dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表 面积；Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。
•这类药物制剂二大类，一为慢溶材料的包衣产品，一为 慢溶解材料的骨架产品 二、实现缓释的方法•2. 控制扩散速度 •扩散系统是药物扩散速度依赖通过惰性膜的扩散作用扩 散系统又可分为通过包衣膜扩散（贮库型）（reservoir devices）与通过骨架扩散（骨架型）（matrix devices ） •（1）通过包衣膜扩散（贮库型） 药物组成的芯即贮库， 周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放 速度扩散过程，可用Fick’s第一定律来描述：•式中，dM/dt为释放速度，A为面积，D为扩散系数，k为 药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度， 为膜 内外药物的浓度差 •此种系统的优点为可以达到零级释放二、实现缓释的方法•（2）通过骨架扩散（骨架型） 骨架型是药物均匀分散 在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出 骨架，使固体药物不断溶出 •此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔 道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程• •式中，Q为单位面积在时间t的释放量，D为扩散系数，P 为骨架中的孔隙率，S为药物在释放介质中的溶解度，为 骨架中的弯曲因素，C为药物在骨架中的含量。
•此类制剂易于制备，而且高分子量的药物也可应用，但 不易达到零级释放，控制扩散骨架系统的制剂如Abbtt厂 生产的Ferro-Gradumet（硫酸亚铁）二、实现缓释的方法3. 利用溶蚀作用(Erosion) • 溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制• •式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球 形或圆筒形的半径或厚块形的半高Mt是t时的释放量 ，M0是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量这 个系统是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果 •下列类型药物适于制备缓释、控释制剂：抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、 抗组织胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解 热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐 、KCl等浓度依赖型抗生素类药物，由于其抗菌 效果依赖于峰浓度，原则上不宜制成缓释制 剂个别药物制成缓释、控释制剂，严格控 制适应症，属特殊情况传统缓释/控释制剂的优缺点特点•较好的控制药物从系统中释放，释放时间可超过10h以上•维持给药间隔期间恒定有效的血药浓度，降低毒副作用•药物生物利用度相对不高，在50－70％之间不足－滞留时间短•吸收时间短，许多药物未被释放、吸收已通过吸收部位•不适合需要直接作用于胃粘膜的药物如抗幽门螺旋杆菌、抗溃疡药，需长时间作用于粘膜•不适合吸收窗较窄的药物如仅在小肠上段吸收的药物，吸收时间短口服药物吸收生理过程及药物剂型胃肠内药物吸收生理过程吸收部位表面积滞留时间血流量吸收量总吸收时间 胃小1h左右小少 2-3h （3-4h）小 肠十二指肠 空肠回肠较大1-2h （2-3h）大较大大大大血 药 浓 度时间最低有效浓度最小中毒剂量普通制剂缓释制剂1.胃内滞留制剂的定义及开发意义•定义：是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的 新型制剂 •开发意义：增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用降低成本•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h) ， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度特 点胃内滞留制剂的适用范围适于制备胃内滞留制剂的药物抗溃疡药： 雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑•胃内起局部作用的药物抗幽门螺旋 杆菌药：阿莫西林•胃部吸收的酸性药物：阿司匹林•吸收部位在小肠上端的药物：维生素B2•因肠道pH过高而溶解度降低的药物：呋喃苯胺酸不宜制备胃内滞留制剂的药物•胃肠道各段均吸收良好的药物、酸不稳定药物2.胃内滞留制剂的分类胃内滞留制剂胃 内 漂 浮 型生物粘附型生 物 非 特 异 性生 物 特 异 性胃滞留-漂浮型阻塞型高 密 度 型体 积 膨 胀 型胃 内 伸 展 型漂 浮 | 生 物 粘 附 协 同 型2.3 胃内漂浮型滞留系统 •是指根据流体动力学平衡（HBS）原理设计，•口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，•该制剂于胃液中呈漂浮状态。
胃漂浮片•片剂密度小于胃液，给药后漂浮在胃液上，延长胃中停留时间，随片剂缓慢溶蚀而释药如盐酸二甲双胍缓释片胃内漂浮型•1968年，Davis设想出密度小于1.0g/cm3的药片•理论基础：流体动力学平衡原理•特征：密度小于胃内容物形成连续的凝胶屏障药物储库缓慢释放药物•研究剂型：片剂、胶囊。