2011年年ASCO会议肺癌研究进展与热点会议肺癌研究进展与热点Email:2011-08-27 u 第第47届届ASCO 年会于年会于2011年年6月月3-7日在美国芝加哥（日在美国芝加哥（Chicago））, 伊利诺伊州伊利诺伊州 Illinois举行，举行，u ASCO, 1964年成立，全球年成立，全球27000名肿瘤科医师加入，分属肿瘤专科和亚名肿瘤科医师加入，分属肿瘤专科和亚 专科（肿瘤内科、放疗科、肿瘤外科、肿瘤儿科、肿瘤妇科、肿瘤泌尿专科（肿瘤内科、放疗科、肿瘤外科、肿瘤儿科、肿瘤妇科、肿瘤泌尿 科和血液科），科和血液科）， 国际会员国际会员25%，，100多个国家多个国家u 1983年，成立出版办公室，年，成立出版办公室，1989年，成立政府关系办公室年，成立政府关系办公室 1995年年1月首位执行副主席月首位执行副主席—John R. Durant医学博士医学博士 1996年，年，ASCO在弗吉尼亚州的在弗吉尼亚州的Alexandria建立了总部建立了总部 160多名全职员工管理肿瘤事务 多名全职员工管理肿瘤事务。
u ASCO董事会董事会19名成员，有名成员，有22个委员会个委员会u《临床肿瘤学杂志》：《临床肿瘤学杂志》：Journal of Clinical Oncology（（JCO））u《肿瘤实践杂志》《肿瘤实践杂志》Journal of Oncology Practice（（JOP）） u 论文汇编中肺癌全文论文汇编中肺癌全文6篇，篇， 摘要摘要202篇，其中晚期转移性肺癌篇，其中晚期转移性肺癌111篇，篇，#7500-7611；； 局部进展期肺癌局部进展期肺癌91篇，篇，#7000-7091.u Molecular and Pathologic Controversies for Potentially Curative Lung Cancers.可能治愈肺癌在分子和病理学方面的分歧可能治愈肺癌在分子和病理学方面的分歧 The Histologic Reclassification of Adenocarcinoma of the Lung: Implications for Diagnosis and Therapy. 肺腺癌的组织学再分级对肺腺癌的组织学再分级对 诊断和治疗的作用诊断和治疗的作用 u The Importance of Histology and Molecular Testing (EGFR and EML4-ALK) in the Initial Evaluation of Advanced Non-small Cell Lung Cancer . 局晚期非小细胞肺癌的初始评估中局晚期非小细胞肺癌的初始评估中EGFR 和和 EML4-ALK 组织学和分子检测的重要性（适用于什么人群、怎么检测、要不要检测）组织学和分子检测的重要性（适用于什么人群、怎么检测、要不要检测）u Recent Advances in Non-small Cell Lung Cancer: Best of 2010 Basic and Clinical Research in Lung Cancer . 2010年关于非小细胞肺癌最年关于非小细胞肺癌最 新的基础和临床研究（辅助治疗、靶向治疗）新的基础和临床研究（辅助治疗、靶向治疗） u The Therapy of High-risk Patients with Lung Cancer 高风险肺癌患者的治疗高风险肺癌患者的治疗 Therapy for Elderly Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer .年老人的治疗（方案的选择和剂量减量）年老人的治疗（方案的选择和剂量减量） Implications of Comorbidities and Performance Status in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer.并发症和身体状态对局并发症和身体状态对局 晚期肺癌患者治疗的的影响（不同晚期肺癌患者治疗的的影响（不同PS评分方案的选择）评分方案的选择）u What Is Going on with Mesothelioma?恶性胸膜间皮瘤如何处理？恶性胸膜间皮瘤如何处理？ Current Chemotherapy and Emerging Systemic Strategies for Treatment of Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma 当前对于不能切除的恶性胸膜间皮瘤的化疗和最新的系统性治疗策略当前对于不能切除的恶性胸膜间皮瘤的化疗和最新的系统性治疗策略 “进展（进展（progress））”PFS、、OS患者（患者（patients））通路（通路（pathways）） EGFR和和EML4-ALKpathways靶点药物靶点药物Gefitinib/Erlotinib 、、crizotinib本届本届ASCO年会的主题年会的主题“患者（患者（patients），通路（），通路（pathways），进展（），进展（progress））” u 分子标志物的转化性研究和临床研究取得了重大进展。
分子标志物的转化性研究和临床研究取得了重大进展u EGFR、间变性淋巴瘤激酶（、间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变基因）突变基因——靶向抑制剂，靶向抑制剂， 临床研究进一步证实；临床研究进一步证实；u 突变基因耐药机制突变基因耐药机制——抑制耐药的靶向药物（抑制耐药的靶向药物（METMAb、、 Crizotinib) 研究取得初步进展研究取得初步进展u 分子变异鉴定和药物研发速度加快，将改变肺癌的临床诊治模式分子变异鉴定和药物研发速度加快，将改变肺癌的临床诊治模式 2011年年ASCO成果成果 基于分子靶点的肺癌分子分型基于分子靶点的肺癌分子分型由单基因检测向多基因或全基因组分析转变由单基因检测向多基因或全基因组分析转变2011年年ASCO热点热点（（1）） nCalifano等分析发现，多型性胶质母细胞瘤细胞经同时活化等分析发现，多型性胶质母细胞瘤细胞经同时活化C/EBP 和和STAT3来促进细胞移动、侵袭和转移来促进细胞移动、侵袭和转移n 针对肺癌的研究提示，多个分子变异的信号最终都会整合到针对肺癌的研究提示，多个分子变异的信号最终都会整合到 PI3K/AKT/mTOR或或RAS/MAPK中，从而使这两条通路活化。
中，从而使这两条通路活化多分子变异分析的探索：多分子变异分析的探索： “个体化治疗个体化治疗—药物选择的系统生物学方法药物选择的系统生物学方法”专场专场 多基因突变同步分析的可行性多基因突变同步分析的可行性 “肺癌全基因组测序：一名临床医师应该了解的内容肺癌全基因组测序：一名临床医师应该了解的内容”的专题讨的专题讨论论u 美国学者美国学者Mardis指出，除指出，除EGFR、、KRAS、、ALK等基因突变外，新一代等基因突变外，新一代 全基因组测序技术可发现更多基因突变，有助于制定分子分型的肺癌临全基因组测序技术可发现更多基因突变，有助于制定分子分型的肺癌临 床治疗方案床治疗方案u 美国美国NCI 肺癌突变联盟（肺癌突变联盟（LCMC ）的）的Kris教授获得教授获得 ASCO今年首次今年首次 颁发的颁发的“人道主义奖人道主义奖”，， Status of Actionable Driver Mutations in Lung Adenocarcinoma Tumor Specimens（（1000例）例）Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract #7506. Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) mutation testing（（NCI)single driver mutations ：： 54% most common：： KRAS EGFR EML4-ALK 实验提示实验提示u 并非所有基因突变都起作用；并非所有基因突变都起作用；u 某药物对一种疾病的基因突变有效，某药物对一种疾病的基因突变有效， 不代表对其他疾病同样有效不代表对其他疾病同样有效 另一项基于分子检测的个体化靶向治疗探索另一项基于分子检测的个体化靶向治疗探索 美国美国Tsimberidou：一项多基因突变检测的：一项多基因突变检测的ⅠⅠ期研究结果期研究结果入组入组: 1114例，基因突变（例，基因突变（+）） 852/ 955，单基因突变，单基因突变175（（+））175例例—36项临床试验，特异性靶向治疗项临床试验，特异性靶向治疗（（-））116例例—49项临床试验，非特异性靶向治疗项临床试验，非特异性靶向治疗结果显示：结果显示：ORR 27% vs 5%（（P<0.0001）） mOS 13.4月月vs 9.0月，月，P=0.017。
结结 论：分子变异检测的个体化靶向治疗可显著提高整体疗效论：分子变异检测的个体化靶向治疗可显著提高整体疗效 美国弗吉尼亚大学癌症中心美国弗吉尼亚大学癌症中心Fracasso指出不足之处：指出不足之处： 1、原发与复发病灶中分子变异的不确定性；、原发与复发病灶中分子变异的不确定性； 2、既往治疗程度对分子变异状态的影响；、既往治疗程度对分子变异状态的影响； 3、只分析了单靶点变异的疗效，导致混杂效应或设计上的不足只分析了单靶点变异的疗效，导致混杂效应或设计上的不足该研究提示：是时候改变传统诊疗模式了，但这需要肿瘤学家切实思该研究提示：是时候改变传统诊疗模式了，但这需要肿瘤学家切实思 考针对分子靶点个体化治疗策略的优越性并加以验证考针对分子靶点个体化治疗策略的优越性并加以验证 EGFR突变患者一线治疗地位获确认突变患者一线治疗地位获确认中国研究很中国研究很“给力给力”2011年年ASCO热点热点（（2）） 2009年年ASCO三项大规模随机对照临床研究：三项大规模随机对照临床研究：IPASS:首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者, 吉非替尼一线治疗吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是EGFR突变的患者，其突变的患者，其PFS显著显著延长（延长（9.5个月个月vs. 6.3个月，个月，HR=0.48，，P＜＜0.0001）。
2010年，在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》先后发表的年，在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》先后发表的WJTOG3405和和NEJSG002研究，再次证实了研究，再次证实了EGFR突变的突变的NSCLC患者，一线吉非替尼较标患者，一线吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长准含铂两药方案显著延长PFS分别为分别为(9.2月月vs. 6.3月月, HR=0.489，，P＜＜0.0001）和（）和（10.8月月vs. 5.4月，月，HR=0.30，，P＜＜0.001）吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案 PFS研究结果研究结果A. Inoue et al:No:7519NEJ002研究最终总生存结果研究最终总生存结果 OS研究结果研究结果A. Inoue et al:No:7519 生物标志物分析结果：生物标志物分析结果：1、、EGFR类型（类型（19外显子缺失外显子缺失 HR=0.13；；21外显子突变外显子突变 HR=0.26），）， 厄洛替尼治疗均可获益；厄洛替尼治疗均可获益；2、、19外显子缺失的外显子缺失的PFS更长（更长（15.3月月vs.12.5月，月，HR=0.58，，P=0.0567），）， 但无显著差异。
但无显著差异3、对、对c-MET、、K-ras、、PTEN等标志物检测，未发现可进一步优化治疗策略等标志物检测，未发现可进一步优化治疗策略首个证实首个证实EGFR突变突变NSCLC患者，厄洛替尼一线治疗显著优于患者，厄洛替尼一线治疗显著优于G/C方案方案2010年年ESMO上，中国胸部肿瘤研究协作组（上，中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONG）的）的OPTIMAL研究，晚期研究，晚期NSCLC 的的ⅢⅢ期前瞻性随机临床研究期前瞻性随机临床研究入组：入组：165例，初治，例，初治，EGFR突变，厄洛替尼突变，厄洛替尼 vs. 吉西他滨吉西他滨+卡铂卡铂结果：结果：PFS—13.1月月 vs. 4.6月（月（HR=0.16，，P＜＜0.0001）C. Zhou et al:No:7520 1、一线使用厄洛替尼较、一线使用厄洛替尼较G/C能够能够 显著延长显著延长PFS (E vs G/C; 月月): 初次分析结果初次分析结果: 13.1 vs 4.6 ；更新；更新 (延长延长6 月随访后月随访后): 13.7 vs 4.62、接受厄洛替尼组患者生活质量较、接受厄洛替尼组患者生活质量较G/C组显著改善组显著改善OPTIMAL研究更新结果研究更新结果 研究更新研究更新C. Zhou et al:No:7520 亚组分析结果亚组分析结果 C. Zhou et al:No:7520 研究结论研究结论u OPTIMAL更新数据证明，厄洛替尼一线治疗晚期更新数据证明，厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变的突变的 NSCLC患者患者PFS优于优于标准一线化疗标准一线化疗u 疗效与年龄，性别，疗效与年龄，性别，PS评分，疾病分期，肿瘤的组织学类型和评分，疾病分期，肿瘤的组织学类型和 吸烟状况等无明显的相关性吸烟状况等无明显的相关性u 厄洛替尼组的厄洛替尼组的QOL显著好显著好于接受于接受G/C治疗的患治疗的患 者者u 厄洛替尼是厄洛替尼是EGFR突变的突变的NSCLC患者一线治疗的重要方法患者一线治疗的重要方法C. Zhou et al:No:7520 今年今年4月月ASCO签署暂时性临床意见（签署暂时性临床意见（PCO））u NCI专家组副主席专家组副主席Giaccone教授指出，标准化疗对少部分教授指出，标准化疗对少部分EGFR突变患者突变患者 有效，吉非替尼和厄洛替尼等靶向药物是有效，吉非替尼和厄洛替尼等靶向药物是EGFR突变患者更好的选择。
突变患者更好的选择u PCO专家组副主席专家组副主席Keedy博士认为，博士认为， NSCLC是一组具有显著基因特点的疾是一组具有显著基因特点的疾 病，病， EGFR检测有助于为患者量身定做治疗方案，而不是采用千篇一律检测有助于为患者量身定做治疗方案，而不是采用千篇一律u PCO推荐，推荐，TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）一线治疗晚期（如吉非替尼和厄洛替尼）一线治疗晚期NSCLC患者时，患者时， 应进行应进行EGFR基因突变检测基因突变检测u PCO主要是依据是主要是依据是IPASS研究，该研究引领了临床检测研究，该研究引领了临床检测EGFR突变的先河突变的先河u 此后几项报告，规模小，研究主题及结果均相似此后几项报告，规模小，研究主题及结果均相似 First-SIGNAL（吉非替尼对吉西他滨（吉非替尼对吉西他滨+顺铂）顺铂） WJTOG 3405（吉非替尼对多西他赛（吉非替尼对多西他赛+顺铂）顺铂） NEJGSG 002（吉非替尼对卡铂（吉非替尼对卡铂+紫杉醇）紫杉醇） OPTIMAL（厄洛替尼对吉西他滨（厄洛替尼对吉西他滨+卡铂）卡铂） EURTAC: Erlotinib vs Chemo in EGFR Mutation-Positive, Stage IIIB/IV NSCLCRosell R, et al. ASCO 2011. Abstract 7503. EURTAC ⅢⅢ期研究中期分析期研究中期分析 （西班牙）（西班牙） —EGFR突变人群突变人群,厄洛替尼厄洛替尼 vs 化疗化疗R.Rosell et al: No:7503 PFS in ITT population (updated analysis 26 Jan 2011)OS in ITT population (interim analysis 2 Aug 2010)厄洛替尼可显著延长厄洛替尼可显著延长EGFR突变人群突变人群的的PFS，但对，但对OS无影响无影响 EURTAC: OS and PFS Across Patient Subgroups nNo PFS benefit of erlotinib vs chemotherapy among former smokersRosell R, et al. ASCO 2011. #7503.Favors Erlotinib HRFavors Chemotherapy0.10.20.4 0.6 0.81.0 1.5 2.04.0All< 65 yrs≥ 65 yrsMaleFemalePS 0PS 1PS 2Current smokerFormer smokerNever smokerExon 19 deletionL858R mutationHR (95% CI)0.37 (0.25-0.54)0.44 (0.25-0.75)0.28 (0.16-0.51)0.38 (0.17-0.84)0.35 (0.22-0.55)0.26 (0.12-0.59)0.37 (0.22-0.62)0.48 (0.15-1.48)0.56 (0.15-2.15)1.05 (0.40-2.74)0.24 (0.15-0.39)0.30 (0.18-0.50)0.55 (0.29-1.02)n173858847126579224193412011558 研究结论研究结论u EURTAC 是第一个比较是第一个比较EGFR-TKI与化疗一线治疗与化疗一线治疗EGFR 突变的高加索人群的前瞻性研究突变的高加索人群的前瞻性研究u 研究结果研究结果；；厄洛替尼厄洛替尼 vs 标准化疗标准化疗, 显著延长显著延长PFS,进展或进展或 死亡风险降低了死亡风险降低了63% (HR=0.37)u OS数据目前还不成熟，两组后续交叉治疗比例较高数据目前还不成熟，两组后续交叉治疗比例较高u 没有发现新的安全性事件没有发现新的安全性事件, 耐受性与既往研究一致耐受性与既往研究一致u EGFR突变阳性患者突变阳性患者, 厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益 R.Rosell et al: No:7503 肺癌其他方面转化性研究进展：肺癌其他方面转化性研究进展：肿瘤干细胞肿瘤干细胞……2011年年ASCO热点热点（（3）） u 2009年诺贝尔生理学奖得主年诺贝尔生理学奖得主Blackburn和和Miller分别介绍了肿瘤细胞分别介绍了肿瘤细胞端粒端粒 及断裂酶抑制剂及断裂酶抑制剂在基础、临床研究现状。
目前端粒酶除了与肿瘤细胞端在基础、临床研究现状目前端粒酶除了与肿瘤细胞端 粒长度的维持有关外，还可能通过粒长度的维持有关外，还可能通过Wnt等信号通路参与肿瘤的其他信号等信号通路参与肿瘤的其他信号 传导途径对其深入研究，有助于发现端粒干预治疗策略，指导临床试传导途径对其深入研究，有助于发现端粒干预治疗策略，指导临床试 验取得成功验取得成功u 本届本届ASCO年会上，年会上，癌症干细胞（癌症干细胞（CSC））在肿瘤演进、耐药过程的作用，在肿瘤演进、耐药过程的作用， 寻找杀灭寻找杀灭CSC的靶向药物等是肺癌等实体瘤研究的重要方向的靶向药物等是肺癌等实体瘤研究的重要方向u上皮间质转化上皮间质转化（（EMT））参与胚胎发育的生物学过程，研究认为与肿瘤细参与胚胎发育的生物学过程，研究认为与肿瘤细 胞去分化获得干细胞样特征相关，参与肿瘤细胞的侵袭、转移，并与化胞去分化获得干细胞样特征相关，参与肿瘤细胞的侵袭、转移，并与化 疗或酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性有关因而，对疗或酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性有关因而，对EMT的分子机制、药的分子机制、药 物作用下物作用下EMT变化检测等研究有潜在的临床应用价值与前景。
变化检测等研究有潜在的临床应用价值与前景 u 今年今年ASCO年会上，年会上，Weinberg就就EMT过程、肿瘤干细胞及潜在治疗对策进过程、肿瘤干细胞及潜在治疗对策进 行了精彩演讲他发现了行了精彩演讲他发现了EMT—肿瘤干肿瘤干—筛选靶向药物筛选靶向药物—结果？结果？ASCO重视基础及转化性研究重视基础及转化性研究—“肿瘤学科学奖肿瘤学科学奖”u ASCO自自2005年开始设立年开始设立“肿瘤学科学奖肿瘤学科学奖”，今年被授予美国麻省理工大，今年被授予美国麻省理工大学学 白头研究所的白头研究所的Robert Weinberg）教授 u Weinberg贡献：贡献： 1980年发现了首个人癌基因年发现了首个人癌基因Ras；；1986年又分离鉴定首个人抑癌基因年又分离鉴定首个人抑癌基因Rab；； 他与他与Hanahan合著的综述文章合著的综述文章《癌症的功能特征》《癌症的功能特征》（（Hallmarks of Cancer）） 已成为世界肿瘤研究者的必读文章已成为世界肿瘤研究者的必读文章u ASCO主席主席Sledge及及NCI主任主任Varmus都指出都指出：：“基于遗传变异的肿瘤治疗基于遗传变异的肿瘤治疗 时代已经到来。
时代已经到来 2011年年ASCO热点热点（（4））ALK分子突变型肺癌治疗：分子突变型肺癌治疗：疗效显著，仍需进一步探索疗效显著，仍需进一步探索 u 今年今年ASCO年会上，年会上，Cambridge对肺癌中对肺癌中ALK小分子抑制剂小分子抑制剂crizotinib 的的ⅠⅠ期临床试验（期临床试验（NCT00585195或或A808-1001）结果进行了更新结果进行了更新u 目前入组的目前入组的NSCLC患者患者119例，例，mPFS10月，月，mORR 61%，， 1年年mOS 81%该研究的数据仍在不断更新中该研究的数据仍在不断更新中u 综合去年、前年研究结果，综合去年、前年研究结果，ALK抑制剂对抑制剂对ALK融合型肺癌疗效良好，耐融合型肺癌疗效良好，耐 受性较佳，主要不良反应为视觉障碍等疾病进展（受性较佳，主要不良反应为视觉障碍等疾病进展（PD）主要为脑转）主要为脑转 移和肺部原发灶进展目前，后续移和肺部原发灶进展目前，后续ⅢⅢ期临床研究（二线、三线、一线）期临床研究（二线、三线、一线） 也正在进行中也正在进行中 新靶点药新靶点药 EML4-ALK: CrizotinibCrizotinib:ALK阳性阳性NSCLCⅡⅡ期期 患者肿瘤大小改变患者肿瘤大小改变 主要有效性数据主要有效性数据Crizotinib治疗的治疗的ALK+组组OS(N=82) 临床症状改善情况临床症状改善情况(乏力、疼痛、呼吸困难、咳嗽乏力、疼痛、呼吸困难、咳嗽) 研研 究究 结结 论论 1、、Crizotinib可能延长可能延长ALK+NSCLC患者患者OS 2、、ALK重排不是晚期重排不是晚期NSCLC的有利预后因素的有利预后因素 2011年年ASCO热点热点（（5））EGFR TKI耐药机制及耐药机制及MET抗体靶向治疗晚期肺癌抗体靶向治疗晚期肺癌—明确靶点，至关重要明确靶点，至关重要 u 目前目前EGFR TKI 在在EGFR突变患者中作为一线治疗方案的地位已基本确定突变患者中作为一线治疗方案的地位已基本确定u EGFR TKI获得性耐药机制及耐药后治疗策略成为关注热点获得性耐药机制及耐药后治疗策略成为关注热点 50%获得性耐药？机制？获得性耐药？机制？ 可能机制：可能机制：二次突变二次突变 —EGFR基因基因20号外显子第号外显子第790号位点的蛋氨酸被苏氨酸取代号位点的蛋氨酸被苏氨酸取代 （（T790M突变），阻碍了突变），阻碍了EGFR与厄洛替尼或吉非替尼的结合，与厄洛替尼或吉非替尼的结合， 或增加或增加EGFR与其配体与其配体ATP的亲和力。
的亲和力u 无标准治疗方案无标准治疗方案 EGFR TKI/化疗、三代化疗、三代EGFR TKI、、 二代二代EGFR TKI/西妥昔单抗、西妥昔单抗、 二代二代EGFR TKI/c-Met抑制剂抑制剂、二代、二代EGFR TKI/HDAC抑制剂抑制剂 二代二代EGFR TKI/IFGF1RC抑制剂抑制剂u 临床试验药物：临床试验药物：EKB-569、、HKI-272、、Canertinib、、 BIBW2992和和PF-299804等 u c-Met是导致肿瘤形成及转移通路交叉点，抑制是导致肿瘤形成及转移通路交叉点，抑制c-Met可同时干扰可同时干扰 许多通路，寻找高效许多通路，寻找高效c-Met抑制剂是目前研究热点之一抑制剂是目前研究热点之一u 目前，已发现许多能够阻断目前，已发现许多能够阻断c-Met信号传导途径的化合物信号传导途径的化合物 单克隆抗体（如单克隆抗体（如OA-505）） 小分子小分子c-Met激酶抑制剂（如激酶抑制剂（如PF-2341066、、ARQ-197、、XL-184等）等）u 2010年年Spigel 在在ESMO年会上首次公布了年会上首次公布了MetMab/厄洛替尼厄洛替尼 治疗晚期治疗晚期NSCLC的的Ⅱ期临床研究。
期临床研究 2011年对数据进行了更新年对数据进行了更新 美国学者美国学者Spigel：针对肺癌：针对肺癌MET分子靶点的分子靶点的ⅡⅡ期临床研究期临床研究MET单抗（单抗（OAM4558g））+厄洛替尼厄洛替尼 vs. 安慰剂安慰剂+厄洛替尼厄洛替尼二二/三线治疗三线治疗ⅢⅢB/ⅣⅣ期期NSCLCu MET单抗的作用机制：通过封闭肿瘤细胞表面单抗的作用机制：通过封闭肿瘤细胞表面MET受体与其配受体与其配 体体HGF的结合而抑制细胞生长的结合而抑制细胞生长u IHC检测检测 MET受体受体> 50%的肿瘤细胞染色为阳性表达的肿瘤细胞染色为阳性表达 EGFR-TKI耐药耐药:MetMAb （（OAM4558g））Phase II：： 晚期晚期NSCLC二二/三线治疗，厄洛替尼三线治疗，厄洛替尼±MetMAbDavid R.Spigel: No: 7507入组时间：入组时间：2009.3—2010.3例例 数：数：137，其中鳞癌，其中鳞癌9例例 该试验设计的理论基础该试验设计的理论基础David R.Spigel: No: 7507 MetMAb+厄洛替尼对厄洛替尼对ITT人群的人群的PFS、、OS均无明显的获益均无明显的获益David R.Spigel: No: 7507 MetMAb+厄洛替尼：显著延长了厄洛替尼：显著延长了MetDx+人群的人群的PFS及及OSDavid R.Spigel: No: 7507 MetMAb+厄洛替尼：对厄洛替尼：对MetDx-人群，人群，PFS及及OS显著缩短显著缩短David R.Spigel: No: 7507 MetMAb+厄洛替尼是否获益与厄洛替尼是否获益与FISH状态及状态及EGFR突变无关突变无关David R.Spigel: No: 7507 MetDx+者病情进展快，生存期短者病情进展快，生存期短David R.Spigel: No: 7507 研研 究究 提提 示示u MET单抗是单抗是MET信号传导通路有效抑制，患者耐受性佳。
信号传导通路有效抑制，患者耐受性佳u 本研究的成功之处本研究的成功之处—预设的预设的METDx（（+）患者能够显著获益，）患者能够显著获益， 提示提示MET蛋白表达亚群是该抗体的靶向人群，再次印证了在蛋白表达亚群是该抗体的靶向人群，再次印证了在 非选择人群中，靶向药物的有效作用常被稀释，得不到阳性结果非选择人群中，靶向药物的有效作用常被稀释，得不到阳性结果u 该研究采用该研究采用IHC检测技术和评价方法均适合开展相关临床研究检测技术和评价方法均适合开展相关临床研究u 2011年，他们将在年，他们将在MET阳性患者群体中开展阳性患者群体中开展ⅢⅢ期临床试验期临床试验 2011年年ASCO热点热点（（6））抗血管药物或可削弱抗血管药物或可削弱EGFR-TKI对对EGFR突变者的疗效突变者的疗效 Thomas报告的报告的ⅡⅡ期期INNOVATIONS临床试验临床试验u 厄洛替尼厄洛替尼+贝伐珠单抗贝伐珠单抗（（EB））vs. 顺铂顺铂+吉西他滨吉西他滨+贝伐珠单抗贝伐珠单抗（（PGB））PGB (n=113)EB (n=111)PITT人群人群ORR %33.612.6%＜＜0.0001PFS (month)7.73.50.0006OS (month)16.112.60.1EGFR(+)PFS (month)4.45.70.87OS (month)17.010.00.057u 提示提示:贝伐珠单抗可能削弱了厄洛替尼对贝伐珠单抗可能削弱了厄洛替尼对EGFR突变型肺癌的疗效。
突变型肺癌的疗效 总之，总之，EGFR-TKI和抗血管治疗无协同作用和抗血管治疗无协同作用 该研究提示：该研究提示：1、目前在、目前在NSCLC中，针对抗肿瘤新生血管的治疗值中，针对抗肿瘤新生血管的治疗值 得进一步探索；得进一步探索；2、一系列研究表明，许多新生血管生长因子可以自分、一系列研究表明，许多新生血管生长因子可以自分 泌相关因子；泌相关因子；3、我们需要仔细选择抗肿瘤血管的靶点我们需要仔细选择抗肿瘤血管的靶点 关于关于EGFR基因突变的中国研究基因突变的中国研究晚期晚期NSCLC一线化疗后维持治疗的进展一线化疗后维持治疗的进展—INFORM研究研究ဆ ဆ2011年年ASCO热点热点（（7）） 一线化疗后一线化疗后“等待等待” （随机（随机III期临床研究）：期临床研究）： u 50%患者在停止治疗后的患者在停止治疗后的2个月内疾病进展个月内疾病进展 u ¼到到1/3的患者由于各种原因未能接受二线治疗的患者由于各种原因未能接受二线治疗 持续化疗的局限性持续化疗的局限性 最初最初2、、3个周期化疗效果明显，后续化疗，个周期化疗效果明显，后续化疗， 不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量。
不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量 晚期肺癌治疗模式晚期肺癌治疗模式 维持治疗维持治疗: 继续用化疗有效，但血液毒性大继续用化疗有效，但血液毒性大ဂ靶向药物维持是否可行？靶向药物维持是否可行？ Efficacy and tolerability data from a randomized, placebo-controlled, parallel-group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic NSCLC (INFORM) (C-TONG 0804) L Zhang, SL Ma, XQ Song,BH Han, Y Cheng,C Huang, SJ Yang, XQ Liu, YP Liu,MZ Wang,XW Zhang on behalf of the INFORM investigators L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511 L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511 L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511 ITT populationGefitinib(n=148)Placebo(n=148)pHR (95% CI) PFSMedian (month)4.82.6<0.00010.42 (0.32, 0.54)6-month ( %) 47.315.012-month ( %)33.22.9No. events, n (%)124 (83.8)144 (97.3)OSMedian (month)18.716.90.21090.83 (0.61, 1.12)6-month ( %)82.284.912-month ( %)68.866.0No. events, n (%)79(53.4)93(62.5)ORR(%)23.60.7<0.000157.0 (7.53, 431)DCR(%)71.650.70.00012.66 (1.61, 4.40)L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511 GefitinibPlaceboHR (95% CI) EGFR mut+n15150.17 (0.07, 0.42)Median PFS (month) 16.62.8No. events, n (%)9(60)15(100)EGFR mut-n25240.86 (0.48, 1.51)Median PFS (month)2.71.5No. events, n (%)25(100)24(100)EGFR mutunknownn1081090.40 (0.29, 0.54)Median PFS (month)6.02.7No. events, n (%)90（（83.3））105（（96.3））L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511 结 论结 论 u INFORM是全球首个在亚裔病人中开展的大型随机、是全球首个在亚裔病人中开展的大型随机、 对照维持治疗研究对照维持治疗研究 u 结果显示：结果显示：Ø靶向药物吉非替尼维持治疗能明显延长肺癌病人靶向药物吉非替尼维持治疗能明显延长肺癌病人 的疾病缓解期的疾病缓解期Ø维持治疗，肿瘤持续缩小、生活质量改善维持治疗，肿瘤持续缩小、生活质量改善Ø基因突变者获益更加明显基因突变者获益更加明显Ø不良反应耐受良好不良反应耐受良好L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511 PARAMOUNT（西班牙）（西班牙）Phase Ⅲ Stud of Maintenance Pemetrexed (Pem) Plus Best Supportive Care (BSC) Versus Placebo Plus BSC Immediately Following Induction Treatment With Pem Plus Cisplatin for Advanced Nonsquamous Non-small Cell Lung CancerMaintenance Pem Following Induction With Pem/Platinum Double-blind phase III trialPaz-Ares LG, et al. ASCO 2011. #7510. Paz-Ares LG, et al. ASCO 2011. #7510.Pemetrexed 500 mg/m2+ Cisplatin 75 mg/m221-day cycle*4(n = 939)Previously untreatedadvanced-stagenonsquamousNSCLCPemetrexed 500 mg/m2 21-day cycle+ BSC(n = 359)Placebo 21-day cycle+ BSC(n = 180)Induction phase (4 cycles)Maintenance phase (until PD)PD 培美曲塞维持化疗有益于培美曲塞维持化疗有益于PFS 西班牙学者西班牙学者Paz-Ares:安慰剂对照、随机双盲安慰剂对照、随机双盲Ⅲ期临床试验（期临床试验（PARAMOUNT））研究目的研究目的:晚期非鳞癌晚期非鳞癌NSCLC患者培美曲塞患者培美曲塞+顺铂诱导治疗后，继续培美曲塞维顺铂诱导治疗后，继续培美曲塞维持治疗能否延长持治疗能否延长PFS。
PARAMOUNT: Efficacy, Safety, and QoL1.00.80.60.40.20.003691215MosPem + BSCPlacebo + BSCHR: 0.62 (95% CI: 0.49-0.79; P = .00006)mPFS, Mos4.1 2.8Paz-Ares LG, et al. ASCO 2011. #7510.pemplaceboPmPFS(month)4.12.80.0006DCR (%)71.859.6.009AEs (%)8.92.8≤ .05QoLNSOSNS PARAMOUNT研究达到主要终点研究达到主要终点晚期非鳞癌晚期非鳞癌NSCLC患者在培美曲塞患者在培美曲塞+顺铂诱导治疗后继顺铂诱导治疗后继续接受培美曲塞维持治疗是有效的，且耐受性良好续接受培美曲塞维持治疗是有效的，且耐受性良好 小小 结结u大约大约2/3肺癌能找到驱动突变基因肺癌能找到驱动突变基因uEGFRm:TKI一线治疗地位再次得到证实一线治疗地位再次得到证实uEGFR未明者未明者:一线化疗地位仍是最佳选择一线化疗地位仍是最佳选择u新靶点药物开发已初显疗效新靶点药物开发已初显疗效u并非所有抗血管形成药物联合化疗均能使并非所有抗血管形成药物联合化疗均能使NSCLC患者受益患者受益uAlimta & EGFRTKI 维持治疗地位又得到确认维持治疗地位又得到确认 谢谢谢谢 。