制药工程专业制药工程专业《《药物合成药物合成》》 、、 《《制药工艺学制药工艺学》》 一体化的课程设计一体化的课程设计年产年产 10 吨吨 加替沙星的工业生产流程设计加替沙星的工业生产流程设计指导老师：指导老师：药物合成：药物合成：李家明李家明制药工艺：制药工艺：李传润李传润设计时间：设计时间：2011.5.1-2011.7.1班级班级: 08 制药制药姓名姓名: 08313061 陈贝陈贝08313062 陈道金陈道金08313063 程安红程安红目录目录前言前言第一节第一节 合成路线及其选择合成路线及其选择第二节第二节 加替沙星的生产工艺原理及其过程加替沙星的生产工艺原理及其过程第三节第三节 年产年产 10 吨的加替沙星原料药的工艺流程设计吨的加替沙星原料药的工艺流程设计1. 物料衡算物料衡算2. 主要设备选型主要设备选型3. 能量衡算能量衡算4. 生产工艺流程框图生产工艺流程框图5. 设备流程图设备流程图第四节第四节 结束语结束语前言前言加替沙星为加替沙星为 8-甲氧氟喹诺酮类化合物，是日本杏林制药株式会社研甲氧氟喹诺酮类化合物，是日本杏林制药株式会社研发的，发的，1999 年在美国上市。
体外具有应谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物年在美国上市体外具有应谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性，其的活性，其 R-和和 S-对映体抗菌活性相同，抗菌作用是通过抑制细菌的旋对映体抗菌活性相同，抗菌作用是通过抑制细菌的旋转酶与拓扑异构酶，从而抑制细菌转酶与拓扑异构酶，从而抑制细菌 DNA 复制、转录和修复过程复制、转录和修复过程FNCOOHOOCH3NHNCH3加替沙星的分子图1.【【药物名称药物名称】】中文通用名称：加替沙星中文通用名称：加替沙星英文通用名称：英文通用名称：Gatifloxacin其它名称：澳莱克、百科沙、必致、福奇、盖替沙星、敢诺新、格替沙其它名称：澳莱克、百科沙、必致、福奇、盖替沙星、敢诺新、格替沙星、恒森、加迈欣、甲磺酸加替沙星、凯莱克定、凯莱星乐、科登、奎星、恒森、加迈欣、甲磺酸加替沙星、凯莱克定、凯莱星乐、科登、奎尔泰、莱迪、莱美清、利欧、罗欣严达、玛马维奇、诺丽尔、普来乐、尔泰、莱迪、莱美清、利欧、罗欣严达、玛马维奇、诺丽尔、普来乐、千意、圣迪锋、天坤、严立菲、英吉朗、誉快、悦博等千意、圣迪锋、天坤、严立菲、英吉朗、誉快、悦博等化化学学名名称称：：( (±±) )- -1 1- -环环丙丙基基- -6 6- -氟氟- -8 8- -甲甲氧氧基基- -7 7- -( (3 3- -甲甲基基- -1 1- -哌哌嗪嗪基基) )- -1 1，，4 4- -二二氢氢- -4 4- -氧氧代代- -3 3- -喹喹啉啉羧羧酸酸 2 2. .分分子子式式：：C C1 19 9H H2 22 2F FN N3 3O O4 4 分分子子量量：：3 37 75 5. .4 40 03 3. .药药理理作作用用体体外外试试验验和和临临使使用用结结果果均均表表明明，，对对以以下下微微生生物物的的大大多多数数菌菌株株具具有有抗抗菌菌活活性性：：（（1 1））．．革兰氏阳性菌：革兰氏阳性菌：金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌 ( (仅仅限限于于对对甲甲氧氧西西林林敏敏感感的的菌菌株株) )、、肺肺炎炎链链球球菌菌 ( (对对青青霉霉素素敏敏感感的的菌菌株株) )。
（2 2））．．革兰氏阴性菌：革兰氏阴性菌：大大肠肠杆杆菌菌、、流流感感和和副副流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌、、肺肺炎炎克克雷雷伯伯杆杆菌菌、、卡卡他他莫莫拉拉菌菌、、病病奈奈瑟瑟菌菌、、奇奇异异 变变形形杆杆菌菌 （（3 3））. .其其他他微微生生物物：：肺肺炎炎衣衣原原体体、、嗜嗜肺肺性性军军团团杆杆菌菌、、 肺肺炎炎支支原原体体4 4. .毒毒理理研研究究( (1 1) ). .遗遗传传毒毒性性A Am me es s 试试验验中中本本品品对对多多种种菌菌株株无无致致突突变变作作用用，，但但是是体体外外对对沙沙门门氏氏菌菌株株 T TA A1 10 02 2 的的有有致致突突变变作作用用 中中国国仓仓鼠鼠 V V7 79 9 细细胞胞的的基基因因突突变变和和中中国国仓仓鼠鼠 C CH HL L/ /I IU U 细细胞胞的的遗遗传传学学试试验验结结果果均均为为阳阳性性类类似似的的结结果果在在其其它它 喹诺喹诺酮类酮类的的药药物物也也可可见见，，这这可可能能是是由由高高浓浓度度下下本本品品对对真真核核生生物物的的I II I 型型DNA 拓扑异构酶拓扑异构酶的的抑抑制制作作用用所所致致。
本本品品经经口口和和 静静脉脉给给药药的的小小鼠鼠微微核核试试验验、、大大鼠鼠经经口口给给药药的的 细细胞胞遗遗传传学学试试验验 、、大大鼠鼠经经口口给给药药 的的 DNA 修复修复试试验验结结果果均均为为阴阴生生 ( (2 2) ). .生生殖殖毒毒性性大大鼠鼠经经口口给给予予 剂剂量量高高达达 2 20 00 0m mg g/ /k kg g( (以以每每天天全全身身暴暴露露量量 ( (A AU UC C) )计计，，与与人人最最大大推推荐荐剂剂量量等等效效 ) )，，对对大大鼠鼠生生育育力力和和生生殖殖无无不不良良反反应应大大鼠鼠和和家家兔兔口口予予剂剂量量分分别别 1 15 50 0m mg g/ /k kg g 和和 5 50 0m mg g/ /k kg g( (以以 A AU UC C 计计，，约约为为人人最最大大推推荐荐剂剂量量的的 0 0. .7 7 和和 1 1. .9 9 倍倍) )，，未未见见有有致致畸畸胎胎作作用用但但是是，，大大鼠鼠在在 器器官官形形成成期期，，经经口口或或静静脉脉给给予予剂剂量量分分别别达达 2 20 00 0m mg g/ /k kg g 和和 6 60 0m mg g/ /k kg g 可可引引起起胎胎儿儿骨骨骼骼畸畸形形；；经经口口或或静静脉脉给给予予剂剂量量分分别别 ≥≥1 15 50 0m mg g/ /k kg g 和和≥≥3 30 0m mg g/ /k kg g 时时，，可可引引起起胎胎儿儿骨骨骼骼骨骨化化延延迟迟，，包包括括出出现现波波形形肋肋骨骨。
提提示示在在此此剂剂量量下下，，有有轻轻度度的的胎胎儿儿毒毒性性此此毒毒性性在在其其它它的的喹喹诺诺酮酮类类药药物物也也可可见见 大大鼠鼠在在妊妊娠娠后后期期最最初初阶阶段段经经口口给给药药剂剂量量达达2 20 00 0m mg g/ /k kg g，，并并持持续续给给药药品品哺哺乳乳期期，，可可见见后后期期的的植植入入后后 胚胚胎胎丢丢失失增增加加和和新新生生儿儿和和围围生生期期的的死死亡亡率率升升高高这这些些发发现现也也提提示示了了本本品品的的胎胎儿儿毒毒性性 由由于于尚尚无无列列在在怀怀孕孕妇妇女女进进行行的的充充分分和和严严格格的的研研究究，，所所以以怀怀孕孕期期间间，，只只有有在在本本品品对对母母亲亲的的潜潜在在临临利利益益大大于于对对胎胎儿儿的的危危害害时时才才能能使使用用本本品品本本品品可可从从大大鼠鼠乳乳 汁汁中中分分泌泌，，但但是是尚尚不不知知是是否否可可从从人人乳乳中中分分泌泌由由于于许许多多药药物物可可从从人人乳乳中中分分泌泌，，所所以以哺哺育育期期妇妇女女应应慎慎用用 加加替替沙沙星星在在受受孕孕大大鼠鼠致致畸畸敏敏感感期期（（受受孕孕第第6 6——1 15 5 天天））口口服服给给药药，，剂剂量量分分别别为为 1 19 92 2、、9 96 6、、4 48 8m mg g/ /k kg g。
试试验验结结果果表表明明加加替替沙沙星星使使高高剂剂量量组组孕孕鼠鼠体体重重增增长长减减慢慢，， 活活胎胎数数减减少少，，死死胎胎增增多多：：使使高高、、中中、、低低剂剂量量组组胎胎鼠鼠体体重重减减轻轻，，吸吸收收胎胎增增加加，，骨骨骼骼发发育育迟迟缓缓，，但但外外观观、、骨骨骼骼及及内内脏脏检检查查未未见见加加替替沙沙星星对对胎胎鼠鼠有有明明显显的的致致畸畸胎胎作作用用 ( (3 3) ). .致致癌癌性性B B6 6C C3 3F F1 1 小小鼠鼠经经掺掺食食给给药药 1 18 8 月月，，雌雌、、雄雄动动物物剂剂量量分分别别为为 9 90 0m mg g/ /k kg g和和 8 81 1m mg g/ /k kg g【【以以每每天天全全身身暴暴露露量量 ( (A AU UC C) )计计，，约约为为人人最最大大推推荐荐剂剂量量的的0 0. .1 13 3 和和 0 0. .1 18 8 倍倍】】；；F Fi is sc ch he er r3 34 44 4 大大鼠鼠经经掺掺食食给给药药 2 2 年年，，雌雌、、雄雄动动物物剂剂量量分分别别为为 1 13 39 9m mg g/ /k kg g 和和 4 47 7m mg g/ /k kg g( (以以 A AU UC C 计计，，约约为为人人最最大大推推荐荐剂剂量量的的0 0. .1 18 8 和和 0 0. .3 36 6 倍倍) )，，结结果果均均未未提提示示本本品品有有促促进进 肿肿瘤瘤生生长长的的作作用用，，但但是是雄雄性性动动物物当当剂剂量量达达 1 10 00 0m mg g/ /k kg g( (以以 A AU UC C 计计，，约约为为人人最最大大推推荐荐剂剂量量的的 0 0. .7 74 4倍倍) )时时，，与与对对照照组组相相比比，，可可增增加加巨巨 粒粒细细胞胞淋淋巴巴( (L LG GL L) )白白血血病病的的发发生生率率，，这这种种增增加加稍稍高高于于已已有有历历史史性性对对照照的的范范围围，，但但是是并并不不能能认认为为雄雄性性动动物物高高剂剂量量下下的的这这些些发发现现会会影影响响到到本本品品临临用用药药的的安安全全性性。
( (4 4) ). . 急急性性毒毒性性加加替替沙沙星星小小鼠鼠灌灌胃胃给给药药的的 L LD D5 50 0 为为 1 16 64 46 6. .8 84 4m mg g/ /k kg g( (其其 9 95 5% %可可信信限限为为 1 14 41 18 8. .8 85 5- -1 19 91 11 1. .4 47 7m mg g/ /k kg g) )，，大大鼠鼠灌灌胃胃的的 L LD D5 50 0 为为 1 18 84 49 9. .7 71 1m mg g/ /k kg g( (其其9 95 5% %可可信信限限为为 1 15 59 92 2. .9 92 2- -2 21 14 47 7. .8 89 9m mg g/ /k kg g) ) ( (5 5) ). .长长期期毒毒性性加加替替沙沙星星大大鼠鼠及及 B Be ea ag gl le e 犬犬灌灌胃胃与与口口服服 1 13 3 周周，，血血液液学学、、血血生生、、化化学学、、尿尿、、粪粪常常规规等等均均正正常常，，唯唯高高剂剂量量组组出出现现肝肝细细胞胞脂脂肪肪变变性性，，但但可可恢恢复复。
采采用用培培养养的的中中国国仓仓鼠鼠肺肺细细胞胞（（ C CH HL L））进进行行的的染染色色体体畸畸变变试试验验中中，，在在代代谢谢活活化化和和非非活活化化条条件件下下，，细细胞胞的的染染色色体体畸畸变变率率均均低低于于5 5% %，，说说明明加加替替沙沙星星未未使使 C CH HL L 细细胞胞染染色色体体畸畸变变率率明明显显增增加加6 6. .药药代代动动力力学学据据文文献献报报告告，，加加替替沙沙星星口口服服吸吸收收良良好好，，且且不不受受饮饮食食因因素素影影响响，，其其绝绝对对生生物物利利用用度度为为 9 96 6% %，，药药物物浓浓度度在在服服用用 1 1- -2 2 小小时时后后达达峰峰 在在临临床床推推荐荐剂剂量量范范围围内内，，加加替替沙沙星星血血药药 峰峰浓。