氢化可的松的生产工艺原理（13-1）目录1、概述2、合成路线及其选择3、生产工艺原理及其过程4、原辅材料的制备、综合利用5、污染物治理概述氢化可的松为白色或近乎白色的结 晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦 味，遇光渐变质不溶于水，微溶于氯仿， 能溶于乙醇（1:40）和丙酮（1:80）氢化可的松为糖皮质激素类的典型 代表药物，可调节糖，脂肪和蛋白质的生物 合成及代谢，具有抗炎、抗毒、抗休克及抗 过敏等药理作用氢化可的松临床上主要用于治疗胶原性 疾病，如风湿热、风湿性关节炎、系统性红 斑狼疮等以及过敏性疾病、阿狄森氏病与昏 迷、休克、严重感染的抢救等氢化可的松，化学名为11β,17α,21-三羟 基 孕甾-4-烯-3,20-二酮氢化可的松又称皮 质醇(Cortical)按照结构特征归属为5α-孕甾 烷它是 由A, B. C 和D四环稠合而成 的环戊烷并多氢 菲的四环基本骨 架，氢化可的松 的定位规则如图 所示,环上C8、C9 、C10、C11、C13 、 C14、C17均 为手性碳13-1）合成路线及其选择氢化可的松 在脊椎动物的体内由肾 上腺皮质产生，内源性氢化可的松生物合成途 径是由胆固醇(Choleterol)经17α-羟基黄体酮在 酶催化下生物转化而成。
人们最初只能通过繁 杂的提取方法从肾上腺皮质组织中得到很少量 的氢化可的松在阐明其结构后，逐步发展出一 些新的生产途径，这些途径的特点是化学合成 步骤与微生物转化相结合氢化可的松的全合成需要30多步化学 反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化 生产价值目前国内外制备氢化可的松都采用半 合成方法即从天然产物中获取含有上述甾体 基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行 结构改造而得甾体药物半合成的起始原料都是甾醇 的衍生物如从薯蓣科植物穿地龙、黄姜得到 薯蓣皂苷配基，从龙舌竺中得到番麻皂素以及 羊毛脂中得到胆固醇这些都可以作为合成甾 体药物半合成原料薯蓣皂苷配基（13-7）立体构型与 氢化可的松(13-1)一致，A环带有羟基，B环 带有双键，易于转化为△4-3-酮的活性结 构合成工艺已相当成熟我国薯蓣皂苷配 基资源丰富，产量仅次于南美洲国家墨西 哥13-7）（13-1）剖析二者的化学结构，可知需除去薯蓣皂苷 配基中的E环(四氢呋喃环)、F环(四氢吡喃环 )，薯蓣皂苷配基经开环裂解去掉E, F环后， 即能获得理想的关键中间体—孕甾双烯醇酮 醋酸酯(13-12).（13-7）（13-1）从孕甾双烯醇酮醋酸酯（13-12）到氢化可 的松的化学结构，除将C-3羟基转化为酮基 ，使C-5, 6双键位移至C-4,5位外，需引入3个 特定的羟基即11, 17, 21-位羟基。
13-12）（13-1）这些基团的转化和引入，有的较易进行，如C -3的羟基经氧化可直接得到酮基，且发生氧化反应的 同时还伴有△5双键的转位C-21位上含有羰基α-活泼 氢，可经卤代后再转化为羟基;利用键的存在，可经环 氧化反应转化为C-17羟基，并且利用甾环的立体效应 使C-17羟基恰好成为α-构型由于在C-11位周围没有活 性官能团的影响，欲应用纯化学方法在C-11引入β-构型 羟基异常困难一般应用微生物氧化法进行转化 微生物对甾体的羟基化作用是转化反应中最普遍也是 最重要的氧化反应利用各种微生物可以在甾核的不 同位置上进行羟基化反应在甾体药物生产中，C-11 位的羟基化最为重要，因为C-11位上含氧官能团对可 的松类药物的疗效是不可缺少的 微生物在C-11位上 的羟基化反应有11-α羟基化和 11-β羟基化两种本章主要阐述的两条工艺路线都以薯蓣皂苷配基为 起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯(13-12)环氧化得 到中间体(13-13)后，再经沃氏氧化(Oppenauer 氧化 )得到16α,17α-环氧黄体酮(13-14)由16α,17α-环氧 黄体酮合成氢化可的松，根据C-11位上的羟基化反 应的不同，即关键中间体不同，将制备氢化可的松 的两条合成路概述如下:一、 经可的松乙酸酯(17α,21-二羟基孕甾-4- 烯- 3,11,20-三酮-21-乙酸酯)的合成路线许多霉菌，特别是根霉和曲霉普遍具有11-a羟基化能力而且转化率较高。
例如黑根霉菌、蓝色梨头霉等;黑根霉菌可专一性地在16α,17α-环氧黄体酮的C-11位引入α-羟基，因其构型恰恰相反，故还需将其氧化为酮，得到可的松乙酸酯可的松乙酸酯（13-15）的合成以薯蓣皂苷配基为原料，经以下反应制备得到由黑根霉菌先在16α,17α-环氧黄体酮(13-14)的C-11位上引入α-羟基，再用铬酐乙酸把C-11位α-羟基氧化为酮基，然后溴代、开环、经氢气/兰尼镍消除溴原子，碘代置换，可的松乙酸酯（13-15）得到可的松乙酸酯后，缩氨脲保护C-11, C-20 上酮基;再用硼氢化钾对其进行不对称还原，将C-11位酮 基还原为β-羟基;脱去C-11, C-20位上保护基和水解C-21的 乙酰基，可得氢化可的松二、 经化合物S(17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20- 二酮-21-乙酸酯)的合成路线1952年，Peterson首先发现11β-羟基化，即通过 弗氏链霉菌(Streptomyces fredial)将化合物S(17α ，21-二羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯， ReichsteinS ,13-16)C11上引入β-羟基，一步发酵转 化为氢化可的松，这是制药工业上非常有价值的 合成路线。
我国生产氢化可的松也采用这样的转 化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头霉 (Absidia Orchidis)，转化率为70%左右由16α,17α-环氧黄体酮(13-14)经溴化开环、氢 解除溴，碘代 置换，得到化合物S溴化开环氢解除溴化合物S（13-16）碘代置换（13-14）化合物s（蓝色犁头霉 ）生产工艺原理及其过程以薯蓣皂苷配基（13-7）为起始原 料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯(13-12）, 16α,17α -环氧黄体酮(13-14)、化合物S(13-16)等中间体 制取氢化可的松(13-1)的生产工艺路线如下:一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20- 酮－3- 醋酸酯 的制备1、加压消除开环加压下用乙酸酐-乙酸开环，加压能提高反 应温度，有利于消除反应的进行乙酰阳 离子作为Lewis酸进攻F环上的氧，为此必须 控制反应中原辅材料中的水份2、氧化开环3、水解-1,4-消除在酸性质子的作用下，C-20酮发生烯醇化，当 其回复为酮时，则发生1, 4消除生成双烯醇 酮醋酸酯（13-12)和4-甲基-5-羟基戊酸酯⑵ 工艺过程 将薯蓣皂苷配基，醋酸酐、冰醋酸投反应罐内，后抽真空 排除空气。
当加热至125℃时，开压缩空气使罐内 P=3.9x105～4.9×105Pa(4～5kg/cm2), 温度为195～200℃ 关压力阀，反应50min反应毕，冷却加入冰醋酸，用冰盐 水冷至5℃以下，投入预先配制的氧化剂(由铬酸、乙酸钠 和水组成)，反应罐内急剧升温，在60～70℃下保温反应 20min，加热到90～95℃ ，常压蒸馏回收乙酸，再改减压 继续回收乙酸到一定体积，冷却后，加水稀释用环己烷 提取，分出水层;有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇 ，再减压蒸馏带尽环己烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙 醇洗涤，干操，得双烯醇酮乙酸酯精品，熔点165℃以上， 收率55%～57%反应条件及影响因素氧化是放热反应，反应物料需冷却到5℃以下; 投入氧化剂后罐内温度可上升到90～100℃， 如继续升温会出现溢料;因此应注意:① 反应罐 夹层须有冰盐水冷却; ② 反应开始时必须开启 安全阀(通天排气阀); ③ 当反应温度超100℃时 ，须立即停止搅拌;④ 氧化罐最高装料量不得 超过其容量的60%二、16α,17α-环氧黄体酮的制备双烯醇酮乙酸酯(13-12）经环氧化反应和沃氏氧 化反应后，得16α,17α-环氧黄体酮环氧化反应工艺过程将孕甾双烯醇酮醋酸酯(13-12)和甲 醇抽入反应罐内，通氮气。
在搅拌下滴加 20%氢氧化钠液，温度在30℃以下，加毕， 降温到22±2℃，逐渐加入过氧化氢，控制温 度小于30℃，加毕，保温反应8h，抽样测定 双氧水含量在0.5%以下环氧物中间体(13- 13) 熔点在184℃以上,即为反应终点静置 ，析出，得熔点184℃～190℃沃氏氧化工艺过程用焦亚硫酸中和反应液到pH7～8,加热至沸，减 压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取 液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出 液澄清为止;加入环己酮，再蒸馏带水到馏出液 澄清加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回 流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液， 通入蒸汽进行水蒸汽蒸馏带出甲苯，趁热滤出 粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性干燥滤 饼用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、 粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207～210 ℃ ，收率75%三、17α-羟基黄体酮的制备溴化反应（上溴反应 ）工艺过程将含量56%的氢溴酸预冷到15℃，加入环氧黄体 酮(13-14) 温度不超过24-26℃，加毕，反应1.5h ，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤 到中性和无溴离子，得16β-溴-17α-羟基黄体酮 (13-17)。
催化氢化反应（脱溴反应）工艺过程使其溶于乙醇中，加入HAC及W2型兰尼镍 (Raney镍)，封闭反应罐，尽量排出罐内空气 然后在1.96x104Pa(0.2Kg/cm2)的压力下通入氢 气，于34-36℃滴加乙酸铵-吡啶溶液，继续反 应直到除尽溴停止通氢气，加热到65-58℃ 保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇,冷 却，加水稀释析出沉淀，过滤，用水洗涤滤 饼至中性，干燥得17α-羟基黄体酮(13-18)熔点184℃,收率95%① 上溴反应中，对氢溴酸中游离溴的含量应加以限制， 一般应＜0.5%，否则在环氧黄体酮()的△4(5)的双键发生 加成反应 ② 催化剂Raney镍活性极为重要，实际生产中一般采用 中等活性的W2型活性镍 ③ 脱溴反应中生成的HBr对催化剂Raney镍具有毒化作用 会阻碍反应进行应加入适量乙酸铵，一方面可中和HBr ，另一方面可与乙酸形成缓冲对体系，达到调节反应液 的pH值的目的，以维持反应体系相对稳定 ④为防止△4(5)的碳-碳双键和C3羰基的还原，在实际操 作中常加入少量吡啶 ⑤脱溴反应是一个气-固-液三相反应须加强搅拌效果， 反应设备也必须密闭良好，以有利反应进行。
反应条件及影响因素四、△4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮的制备碘代反应工艺过程在反应罐内投入氯仿及氯化钙-甲醇溶液1/3量搅 拌下投入17α-羟基黄体酮,待全溶后加入 氧化钙 ，搅拌冷至0℃将碘溶于其余2/3量氯化钙-甲醇 液中，慢慢滴入反应罐，保待T=0±2℃，滴毕， 继续保温搅拌1.5h加入预冷至－10℃的氯化铵 溶液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结 晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干 ，即为17α-羟基-21-碘代黄体酮酯化反应工艺过程加入DMF总量的3/4，使其溶解降温到10℃左右加 入新配制好的乙酸钾溶液(将碳酸钾溶于余下的 1/4DMF中，搅拌下加入乙酸和乙酸酐，升温到 90℃反应0.5h,再冷却备用)逐步升温反应到90℃ ,再保温反应0.5h，冷却到-10℃，过滤，用水洗涤 ，干燥得化合物S(13-16)，熔点226℃，收率95% ① 碘代反应的催化剂是氢氧化钙，由于氢氧化钙会呈 粘稠状，不易过滤造成后处理麻烦，生产上使用氧化钙 ，氧化钙与原料中所含的微量水及反应中不断生成的水 作用形成氢氧化钙，足以供碘代反应催化之用为使氢 氧化钙生成适当，应控制水分含量。
② 必须除去过量的氢氧化钙，否则过滤困难会造成产 品流失有效措施:加入氯化按溶液使之与氢氧化钙生成 可溶性钙盐而除去反应中生成的碘化钙也能因。