肺部真菌感染肺部真菌感染（Fungal Infection of Lung） 一、流行病学概况一、流行病学概况•309309例生前诊断的内脏真菌病例生前诊断的内脏真菌病 呼吸系占呼吸系占58.258.2％％念珠菌念珠菌 52.7 52.7％％ 新生隐球菌新生隐球菌 6.6 6.6％％曲霉菌曲霉菌 25.5 25.5％％ 毛霉菌毛霉菌 2.73 2.73％％放线菌放线菌 11.6 11.6％％ 组织胞浆菌组织胞浆菌 2.55 2.55％％•中山呼吸科中山呼吸科 80 80例例ICH with NO-AIDS:ICH with NO-AIDS: 真菌真菌 11.25 11.25％％ 其中曲霉菌其中曲霉菌 66.7 66.7％％ 临床真菌学 临床真菌学 2001;2001; •上医病理教研室上医病理教研室ü1928.71928.7～～1997.81997.8全部尸检材料真菌感染全部尸检材料真菌感染1.81.8％％（（82/453282/4532），），96%96%为继发性；为继发性；ü单一肺真菌感染单一肺真菌感染35.435.4％，另加播散型累及肺者，肺真％，另加播散型累及肺者，肺真菌感染总发生率菌感染总发生率67.567.5％；％；ü曲霉曲霉6262％，念珠菌％，念珠菌1616％，复合型％，复合型1616％；％；ü5050年代年代0.70.7％，％，7070年代（中期）年代（中期）11.311.3％％临床真菌学 临床真菌学 2001;2001; • 301301医院医院ü19771977～～19971997年年10271027例尸检，肺真菌感染例尸检，肺真菌感染3.73.7％，局限型％，局限型7.87.8％，播散型％，播散型92.292.2％％ü曲霉曲霉34.234.2％，念珠菌％，念珠菌26.326.3％，隐球菌％，隐球菌13.013.0％，孢子丝菌和毛霉菌各％，孢子丝菌和毛霉菌各3.83.8％，复合型％，复合型21.021.0％。
％ 临床真菌学 临床真菌学 2001;2001; 二、临床诊治难点和困惑二、临床诊治难点和困惑 1. 1. 肺肺部部真真菌菌感感染染临临床床和和影影像像学学征征象象大大多多缺缺乏乏特特征征性性（（除除曲曲霉霉菌菌外外）），，更更少少诊诊断断特特异异性性继继发发性性肺肺真真菌菌病病往往往往被被其其严严重重的的基基础础疾疾病病或或治治疗疗药药物物（（激激素素、、免免疫抑制剂量）所混淆或掩盖疫抑制剂量）所混淆或掩盖2. 2. 肺肺部部真真菌菌感感染染常常为为二二重重感感染染，，本本身身也也可可以以是是复复合合性性真真菌菌所所致致，，而而常常规规实实验验室室检检查查很很难难揭揭示示所所有有致致病病微微生物，常导致处理上的偏颇生物，常导致处理上的偏颇3. 3. 上呼吸道存在条件致病性真菌的定植，通常的咳痰上呼吸道存在条件致病性真菌的定植，通常的咳痰标本甚至经纤支镜或经人工气道吸引标本分离到此标本甚至经纤支镜或经人工气道吸引标本分离到此类真菌很难确定其临床意义，由于严重基础疾病或类真菌很难确定其临床意义，由于严重基础疾病或已属于终末期感染，很少能耐受侵袭性诊断技术已属于终末期感染，很少能耐受侵袭性诊断技术。
5. 5. 治治疗疗可可选选用用药药物物相相对对较较少少，，而而不不良良反反应应相相对对较较多多不不少少肺肺部部真真菌菌感感染染抗抗真真菌菌治治疗疗的的合合理理疗疗程程迄迄今今没没有定论6. 6. 基基础础疾疾病病或或原原有有的的细细菌菌性性感感染染评评价价困困难难，，激激素素免免疫疫抑抑制制剂剂和和抗抗生生素素能能否否停停用用难难以以决决策策，，而而部部分分患患者者这这些些药药物物确确实实不不能能停停用用，，以以致致不不得得不不将将上上述述药药物物保保留留，，再再加加抗抗真真菌菌药药治治疗疗，，“混混战战”一一场场，，最最终难逃厄运终难逃厄运 三、改善肺部真菌临床处理和三、改善肺部真菌临床处理和 预防控制的思考预防控制的思考 （（1 1）临床处理程序的建议）临床处理程序的建议 根根据据危危险险因因素素、、严严重重程程度度和和病病程程分组，运用不同策略分组，运用不同策略 胸部影像学异常胸部影像学异常 非真菌感染或非非真菌感染或非 结合临床可疑结合临床可疑感染性疾病感染性疾病 真菌感染真菌感染 危险因素危险因素无（低）危险因素无（低）危险因素 监测监测 急性、重症患者急性、重症患者亚急性、慢性、轻中症亚急性、慢性、轻中症 经验治疗经验治疗、、 抗原、抗体抗原、抗体 侵袭性诊断技术侵袭性诊断技术 预沏治疗 预沏治疗 检测检测 FOB（（PSB、、BAL、、TBLB）） 经皮肺穿刺、剖胸经皮肺穿刺、剖胸 疗效评价疗效评价 组织学＋微生物学检测组织学＋微生物学检测 有效有效无效无效 继续治疗继续治疗 靶向治疗靶向治疗 （（2 2）预防和治疗新概念的引入）预防和治疗新概念的引入 ①①“常规常规”预防（如骨髓、肝、肺移植）预防（如骨髓、肝、肺移植）②②靶向预防（如高危患者卡氏肺孢子菌靶向预防（如高危患者卡氏肺孢子菌 ③ ③经验性治疗经验性治疗 ④④预沏或先发治疗预沏或先发治疗( (Pre-emptive therapyPre-emptive therapy）） ⑤⑤靶向治疗靶向治疗 抗原检测抗原检测•半乳甘露聚糖（半乳甘露聚糖（galactomannan,GCMgalactomannan,GCM））ü组织中生长的曲霉菌释放此种抗原，可以在血、尿、组织中生长的曲霉菌释放此种抗原，可以在血、尿、BALFBALF、、心包液、心包液、CSFCSF中测得。
中测得PlateriaPlateria试剂盒仅能测试剂盒仅能测得曲霉和青霉得曲霉和青霉ü以病理对照研究敏感性以病理对照研究敏感性92.692.6％，特异性％，特异性95.495.4％，先于％，先于临床和影像学改变可能与预后相关临床和影像学改变可能与预后相关ü假阳性：细胞毒药物治疗损伤粘膜屏障，假阳性：细胞毒药物治疗损伤粘膜屏障，GCMGCM吸收吸收 假阴性：不同菌株释放假阴性：不同菌株释放GCMGCM能力不同；能力不同； 宿主因素如产生高滴度抗体，影响测定；宿主因素如产生高滴度抗体，影响测定； 血管损伤程度血管损伤程度 •葡聚糖（葡聚糖（glucanglucan））ü除接合真菌和隐球菌外，是一种广谱抗除接合真菌和隐球菌外，是一种广谱抗原和系统性真菌感染的较好检测指标原和系统性真菌感染的较好检测指标ü敏感性敏感性9090％，特异性近％，特异性近100100％％ • PCRPCRü目前已有测定广谱真菌包括酵母菌和霉菌的目前已有测定广谱真菌包括酵母菌和霉菌的PCRPCR引物ü能测得能测得1-101-10fgfg真菌真菌DNADNA，，全血标本敏感率全血标本敏感率100100％，％，并且可用于监测治疗效果，但不同标本和不同并且可用于监测治疗效果，但不同标本和不同检测方法结果不同。
检测方法结果不同ü曲霉菌等组织真菌其曲霉菌等组织真菌其DNADNA如何释放和清除机制不如何释放和清除机制不清楚，因此目前不可能成为一种有意义的诊断清楚，因此目前不可能成为一种有意义的诊断技术 •抗原和抗原和PCRPCR技术在应用上存在的问题技术在应用上存在的问题ü与与HRCTHRCT不同，目前不能证明在高危人群应用抗原不同，目前不能证明在高危人群应用抗原和和PCRPCR技术作为筛选技术能改善病人的最终结果；技术作为筛选技术能改善病人的最终结果；ü用于筛查其用于筛查其PPVPPV与侵袭性曲霉菌的发生率有关，如与侵袭性曲霉菌的发生率有关，如果发病率果发病率<20<20％，其％，其PPVPPV低于低于8080％，普遍筛查则增％，普遍筛查则增加医疗费用加医疗费用ü也有人认为应用也有人认为应用CTCT结合上述技术可以使经验性治结合上述技术可以使经验性治疗或预沏治疗的病人显著减少，特别是使用毒副疗或预沏治疗的病人显著减少，特别是使用毒副作用低但价格昂贵药物的使用减少作用低但价格昂贵药物的使用减少 4.4.院内曲霉菌肺炎的预防（院内曲霉菌肺炎的预防（HSCTHSCT病房）病房）•无发病时：保护性环境，即时处理漏水、逸水，无发病时：保护性环境，即时处理漏水、逸水，湿式清洁房间，不用地毯，家具不用布饰，当院湿式清洁房间，不用地毯，家具不用布饰，当院内有施工时患者离开保护性环境应戴高效保护性内有施工时患者离开保护性环境应戴高效保护性口罩，不将干花、鲜花或盆栽植物带入病房口罩，不将干花、鲜花或盆栽植物带入病房····•有发病时：监测，了解保护性环境是否存在通气有发病时：监测，了解保护性环境是否存在通气缺陷，清除感染源，应用铜缺陷，清除感染源，应用铜-8--8-喹啉盐（喹啉盐（copper-copper-8-quinolinolate8-quinolinolate））清除环境表面污染清除环境表面污染···· 抗深部真菌药(1)类别类别通用名通用名给药途径给药途径批准年份批准年份商品名商品名多烯类多烯类两性霉素两性霉素B B静脉，口服静脉，口服1958Fungizone多烯类多烯类两性霉素两性霉素B B含脂复含脂复合体合体静脉静脉1995Abelcet多烯类多烯类两性霉素两性霉素B B硫酸胆硫酸胆甾醇酯甾醇酯静脉静脉1996Amphotec多烯类多烯类两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体静脉静脉1997AmBisome 抗深部真菌药(2)类别类别通用名通用名给药途径给药途径批准年批准年份份商品名商品名嘧啶类嘧啶类氟胞嘧啶氟胞嘧啶口服，静脉口服，静脉1972吡咯类吡咯类- -咪唑类咪唑类咪康唑咪康唑酮康唑酮康唑口服口服1981Nizoral三唑类三唑类氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑口服，静脉口服，静脉口服，静脉口服，静脉19901992DiflucaSporanox伏立康唑伏立康唑口服，静脉口服，静脉2001棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净静脉静脉2000Cancidas 多烯类－两性霉素B 优点优点 抗真菌谱广，疗效确切抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药可一日一次用药 缺点缺点 蛋白结合率高蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入血药浓度相对较低，不进入 脑脊液脑脊液 毒性大，不良反应多毒性大，不良反应多( (即刻反应、肝肾毒性、血液、即刻反应、肝肾毒性、血液、 低钾、心脏等）低钾、心脏等） 给药需从小剂量递增给药需从小剂量递增 对某些真菌疗效差或无作用对某些真菌疗效差或无作用( (曲菌、毛霉菌、皮炎曲菌、毛霉菌、皮炎 芽生菌等）芽生菌等） 静脉滴注时间长静脉滴注时间长 含脂两性霉素BØ抗真菌作用与两性霉素抗真菌作用与两性霉素B同同Ø在体内迅速为在体内迅速为R－－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织等组织Ø肾毒性减低肾毒性减低Ø某些含脂制剂的即刻反应减轻某些含脂制剂的即刻反应减轻Ø适应证：深部适应证：深部(系统性系统性)真菌感染真菌感染ü伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者常规制剂者ü经两性霉素经两性霉素B常规制剂治疗无效者常规制剂治疗无效者 氟胞嘧啶优点优点 对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等 作用好，作用好， 对着色真菌、少数曲菌有一定作用对着色真菌、少数曲菌有一定作用 与两性霉素与两性霉素B联合有协同作用联合有协同作用 口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂 蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时 可达血浓度的可达血浓度的50－－90％％缺点缺点 抗真菌谱狭窄抗真菌谱狭窄 不良反应较多不良反应较多(肝、血液、神经肝、血液、神经) 单用本品极易引起耐药性单用本品极易引起耐药性 吡咯类药物主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成咪唑类：咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑 后三者口服吸收差，目前均作为局部后三者口服吸收差，目前均作为局部 用药用药三唑类：三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 三种吡咯类的特点比较酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑抗真菌作用抗真菌作用浅部及深部真菌浅部及深部真菌非白念，曲菌耐药非白念，曲菌耐药主要深部真菌如主要深部真菌如白念、曲菌耐药白念、曲菌耐药浅部、深部真菌浅部、深部真菌对曲菌抗菌活性好对曲菌抗菌活性好给药途径给药途径可口服可口服口服，静脉口服，静脉口服、静脉口服、静脉生物利用度生物利用度>80 ％％36 ％％(胶囊胶囊)55 ％％(溶液溶液)半衰期半衰期(h)2-822-3515-20蛋白结合率蛋白结合率99 ％％11 ％％99.8 ％％CSF，穿透性，穿透性<10 ％％60-80 ％％<1 ％％适应证适应证深部真菌、癣病深部真菌、癣病白念，隐脑白念，隐脑深部真菌、曲菌、深部真菌、曲菌、非白念非白念(39％％-70％％)甲癣甲癣不良反应不良反应肝毒，胃肠道，生殖系肝毒，胃肠道，生殖系肝、胃肠道肝、胃肠道胃肠道，肝胃肠道，肝 新的抗真菌药三唑类三唑类Voriconazole未上市未上市PosaconazoleⅢ期期RavuconazoleⅡ期期Echinocandins（棘白菌素类）（棘白菌素类）Caspofungin(卡泊芬净卡泊芬净)未上市未上市MicafunginⅢ期期Anidulafungin Ⅱ期期 新的三唑类特点Ø实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效Ø广谱抗真菌药－条件致病真菌，包括非白念、广谱抗真菌药－条件致病真菌，包括非白念、耐耐Flu白念、曲菌白念、曲菌Ø作用机制－选择性作用于依赖作用机制－选择性作用于依赖P450的去甲基的去甲基酶，抑制麦角固醇的生物合成酶，抑制麦角固醇的生物合成Ø生物利用度好生物利用度好Ø缺点：作用靶位对真菌的生存并非必需缺点：作用靶位对真菌的生存并非必需 几种抗真菌药的抗真菌作用(MIC(MIC9090 mg/L) mg/L) 真菌真菌伏立康唑伏立康唑伊曲康唑伊曲康唑氟康唑氟康唑两性两性B烟曲菌烟曲菌(39)0.350.39>1000.05镰刀菌镰刀菌(3)4.0>100>1001.2白念珠菌白念珠菌(263)0.040.033.50.08球拟酵母菌球拟酵母菌(94)0.421.3180.11克柔念珠菌克柔念珠菌(31)0.320.04460.11热带念珠菌热带念珠菌(34)0.030.011.40.03新形隐球菌新形隐球菌(179)0.230.1117.50.07毛孢子菌毛孢子菌(2)0.090.022.20.09发癣菌发癣菌(13)0.320.132000.32皮炎芽生菌皮炎芽生菌(22)0.080.2112.40.09球孢子菌球孢子菌(23)0.091.037.30.27组织胞浆菌组织胞浆菌(21)0.130.229.40.10申克孢子丝菌申克孢子丝菌(11)4.20.8799.50.93 真菌感染治疗药物的选择真菌真菌初始治疗初始治疗维持治疗维持治疗(AIDS或其他免疫缺陷者或其他免疫缺陷者)念珠菌属念珠菌属两性霉素两性霉素B、伊曲康、伊曲康唑唑氟康唑氟康唑(新批准伏立康唑，伊曲康唑混悬液，新批准伏立康唑，伊曲康唑混悬液，caspofungin)曲菌病曲菌病两性霉素两性霉素B、伊曲康、伊曲康唑唑伊曲康唑伊曲康唑(新批准伏立康唑，新批准伏立康唑，caspofungin)毛霉菌病毛霉菌病两性两性B含脂类制剂含脂类制剂镰刀菌病镰刀菌病两性霉素两性霉素B伏立康唑伏立康唑隐球菌病隐球菌病两性两性B＋＋5氟胞嘧啶氟胞嘧啶氟康唑氟康唑组织胞浆菌病，中、重度组织胞浆菌病，中、重度 AmBisome伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑－－球孢子菌病球孢子菌病 脑膜炎脑膜炎 两性霉素两性霉素B两性两性B＋氟康唑＋氟康唑伊曲康唑或氟康唑伊曲康唑或氟康唑－－芽生菌病芽生菌病两性霉素两性霉素B伊曲康唑伊曲康唑副球孢子菌病副球孢子菌病两性霉素两性霉素B伊曲康唑伊曲康唑孢子丝菌病孢子丝菌病两性霉素两性霉素B伊曲康唑伊曲康唑马尼菲青霉病马尼菲青霉病两性霉素两性霉素B伊曲康唑伊曲康唑 四、几种主要肺真菌感染四、几种主要肺真菌感染 按感染途径：原发型、血源播散型、先天型按感染途径：原发型、血源播散型、先天型 按部位：支气管炎型、支气管－肺炎型、肺炎型按部位：支气管炎型、支气管－肺炎型、肺炎型 确诊：组织学＋病原学确诊：组织学＋病原学 临床临床 参考参考 抗原或抗体抗原或抗体 治疗：白念－氟康唑治疗：白念－氟康唑 非白念－伊曲康唑（剂量效应反应）非白念－伊曲康唑（剂量效应反应） 两性霉素（敏感－耐药）两性霉素（敏感－耐药） 卡泊芬净卡泊芬净 常见类型：常见类型：APBAAPBA、、曲霉菌球、急性侵袭性曲霉菌球、急性侵袭性 少见类型：曲霉菌气管支气管炎、慢性坏死性肺曲霉菌少见类型：曲霉菌气管支气管炎、慢性坏死性肺曲霉菌病（病（CNPACNPA）） *CNPA*CNPA：： 曲霉菌球伴肺实质广泛病变曲霉菌球伴肺实质广泛病变 见于空洞性肺病和原有基础疾病，特别是免见于空洞性肺病和原有基础疾病，特别是免 疫抑制疫抑制 与复杂型肺曲霉菌球不易区别，但预后较差与复杂型肺曲霉菌球不易区别，但预后较差 治疗：治疗：1.1.伊曲康唑、两性霉素伊曲康唑、两性霉素B B、、伏立康唑、卡泊芬净伏立康唑、卡泊芬净 适用于播散型、坏死型适用于播散型、坏死型 2. 2.曲霉菌球：手术曲霉菌球：手术 3. 3.APBAAPBA：：激素激素 6月26日 9月13日 11月19日 11月24日 12月1日 2月16日 5月6日 6月月8日日 12月月1日日 ü免疫健全宿主可以无症状，呈多发性结节影，常免疫健全宿主可以无症状，呈多发性结节影，常有空洞形成有空洞形成ü免疫抑制宿主则有发热、咳嗽、气急和低氧血症，免疫抑制宿主则有发热、咳嗽、气急和低氧血症，影像学上呈肺泡或间质浸润影像学上呈肺泡或间质浸润ü防污染下呼吸道标本或肺外标本涂片（墨汁染色）防污染下呼吸道标本或肺外标本涂片（墨汁染色）或培养阳性及组织学相应改变并见到真菌可以或培养阳性及组织学相应改变并见到真菌可以确诊确诊 ，在免疫抑制宿主痰培养阳性有重要参考，在免疫抑制宿主痰培养阳性有重要参考意义意义 ü氟康唑和两性霉素氟康唑和两性霉素B B是常用治疗药物是常用治疗药物 4. 4. 肺毛霉菌病肺毛霉菌病ü常见于免疫抑制患者，除全身毒性症状外，呼吸常见于免疫抑制患者，除全身毒性症状外，呼吸道症状中咯血很常见道症状中咯血很常见 ü影像学上常类似肺梗塞或呈支气管肺炎影像学上常类似肺梗塞或呈支气管肺炎 ü痰培养阳性有参考意义，确诊需要防污染下呼吸痰培养阳性有参考意义，确诊需要防污染下呼吸道标本或组织学标本分离到本菌，同时有病理学道标本或组织学标本分离到本菌，同时有病理学证据更有意义证据更有意义 ü治疗需要应用两性霉素治疗需要应用两性霉素B B ü临床症状轻重缓急不一，最终常导致严重低氧血临床症状轻重缓急不一，最终常导致严重低氧血症和呼吸衰竭症和呼吸衰竭 ü影像学上早期呈毛玻璃样或网织小结节状，后期影像学上早期呈毛玻璃样或网织小结节状，后期见肺实变见肺实变 ü诊断可采用导痰、诊断可采用导痰、BALBAL和和TBLBTBLB采集分泌物和肺组织采集分泌物和肺组织标本，选择姬姆萨染色（子孢子）和哥氏银染标本，选择姬姆萨染色（子孢子）和哥氏银染（囊壁）镜检（囊壁）镜检 ü治疗推荐治疗推荐SMZ 75μg+TMP 15μg/kgSMZ 75μg+TMP 15μg/kg·d IVgtt,d IVgtt,或或SMZ100μg+TMP20μg/kgSMZ100μg+TMP20μg/kg·d d分分4 4次次popo；；疗程疗程1414d d。
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