642 囊囊性性纤纤维维化化 概概述述 囊性纤维化（pulmonary cystic fibrosis，CF）是由囊性纤维化跨膜传导调节 因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突变导致 的多系统疾病以反复的呼吸道感染、咳嗽、咳痰和呼吸困难为特征，还可以出 现鼻窦炎、生长发育障碍、脂肪泻和男性不育等症状，是高加索人种最常见的遗 传疾病之一 病病因因和和流流行行病病学学 CF 为常染色体隐性遗传，其致病基因 CFTR 位于 7q，目前已发现超过 2000 种 CFTR 基因突变（cystic fibrosis mutation database，www.genet.sickkids.on.ca） ， 其表达的 CFTR 蛋白含 1480 个氨基酸残基，是上皮细胞膜表面的一种氯离子通 道蛋白当 CFTR 发生基因突变时，由于 CFTR 蛋白不能合成、折叠异常导致运 输障碍或通道功能减少或缺失，所在的上皮细胞分泌氯离子和水减少，同时伴有 钠离子重吸收增加，导致上皮细胞内高渗环境，上皮液体层厚度（airway surface liquid depth）减少，导致呼吸道分泌物黏稠，从而造成呼吸道阻塞而致病。
在胰 腺导管，CFTR 蛋白的异常表达会导致 HCO3-分泌障碍，导管内液体酸化，分泌 物黏稠，导致管腔阻塞，可以引起胰腺慢性炎症，甚至纤维化欧美最常见的突 变是F508， 但是在东亚 CF 患者中 （中国， 韩国， 日本， 越南， 泰国） 只占 12 31，相比于西方人群高达 66的比例有明显差异目前研究认为中国人 CF 最 常见的突变为 G970D 不同国家和地区报道的发病率不一，新生儿发病率约 1/25 0001/1800亚 洲和非洲发病人数远远少于欧洲和北美洲，CF 在我国尚处于初步认识阶段，其 确切的发病率并不清楚，但由于诊断意识和能力的提高，目前我国诊断的 CF 病 例在迅速增加 临临床床表表现现 CF 患者常在婴幼儿或青少年期起病，男女比例大致相等CF 是由于 CFTR 643 蛋白异常导致氯离子通道功能障碍，引起呼吸道、胰腺和胆道等上皮细胞的分泌 物含水量减低，分泌物变黏稠而难以清除肺脏是最常见的受累器官，CF 患者 呼吸道出现慢性细菌感染及病原体的定植， 最初常为流感嗜血杆菌和金黄色葡萄 球菌，最终出现铜绿假单胞菌或洋葱克雷伯杆菌的慢性定植和（或）感染一旦 出现感染，中性粒细胞被大量募集到肺组织中，并释放弹性蛋白酶，从而造成肺 组织的破坏，导致支气管扩张形成。
患者的支气管扩张常在幼年起病，且常从上 叶起病，与多数感染后形成的支气管扩张症主要位于中、下肺不同 CF 患者由于汗液氯离子分泌增加，常表现为深色服装上遗留的汗渍，或是 父母发现患儿皮肤发咸基于这一特点，临床上常用汗液测定作为 CF 的确诊手 段之一 对胃肠道的影响主要是由于 CFTR 功能异常所致的黏稠分泌物所致 胆汁和 胰液的流动异常可以导致消化不良和吸收不良，也可出现肝脏或胰腺疾病，严重 时可以出现 CF 相关的糖尿病黏稠的肠液还可能使 CF 患者更容易出现肠梗阻 和直肠脱垂此外，男性患者可以出现输精管内精子移动障碍以及先天性输精管 缺失（CBAVD） 辅助检查辅助检查 1.实验室检查 （1）一般检查：由于氯离子分泌异常，一些 CF 小婴儿的机体调节不完善， 会出现低钠血症，被误诊为 Bartter 综合征此外，肺部感染时可以出现血白细 胞和中性粒细胞升高、炎症指标异常由于长期的慢性感染，可以出现血清免疫 球蛋白的升高如果存在肝硬化，会出现肝功能异常由于一些患者胰腺功能不 全，会出现早发糖尿病，因此 CF 患者均需要定期监测血糖另外需要检测 IgE 水平和曲霉菌特异性 IgE，以确定是否合并变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA） 。
由于患者常合并胰腺外分泌功能不全，造成脂溶性维生素吸收不足，维生素 A、 D 等脂溶性维生素常常出现降低 （2）汗液氯离子测定：汗液氯离子测定是 CF 诊断的金标准，收集患者的 汗液测定其中氯化物的浓度这项测试一般在前臂进行，使用汗液刺激剂和弱电 流刺激人体汗液分泌整个过程影响因素很多如果不同部位汗液氯化物浓度大 644 于 60mmol/L 超过 2 次，基本可以确诊；如果小于 30mmol/L，基本可以排除 如果结果介于这两者之间，需要寻找进一步诊断证据，并进行 CFTR 基因分析 （3）鼻黏膜电位差：鼻黏膜电位差的产生是由于 CFTR 突变，鼻腔黏膜上 皮的氯离子转运异常，导致 CF 患者和正常人鼻黏膜上皮的电位差不同这项操 作比较复杂，普及度不高 （4）肠电流测定：如果鼻黏膜电位差测定结果还不足以诊断，那么可以进 行肠黏膜电流测定，原理也是利用 CFTR 的氯离子转运功能丧失，不过需要取离 体肠组织，加入氯离子通道激动剂，相比于正常人，CF 患者肠道上皮分泌的氯 离子更少这个操作比鼻电位差测定普及度更低，而且是有创检测，较难推广 （5）胰腺外分泌功能：粪便弹性蛋白酶检测准确度不高，弹性蛋白酶降低 为阳性，支持 CF 的诊断，阴性无临床意义。
粪便 72 小时脂肪定量升高提示胰 腺外分泌功能不全此外，大便苏丹染色阳性也提示胰腺外分泌功能不全，但 是阳性率不高 2.肺功能检查与其他类型的支气管扩张症相似，常见阻塞性通气功能障 碍疾病严重时会出现混合性通气功能障碍 3.影像学检查鼻窦 CT：常见鼻窦炎胸部 CT：可见上叶为著的支气管扩 张，常为双侧对称分布 4.呼吸道病原体检查早期常可分离出流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，随 着疾病进展，可以出现铜绿假单胞菌或洋葱克雷伯杆菌的慢性感染有报道 8 个月的婴儿呼吸道即可出现铜绿假单胞菌的定植， 超过 85的 CF 患者最终出现 呼吸道铜绿假单胞菌的定植 5.生殖系统检查精液分析和输精管超声等，为了明确男性患者是否存在 CBAVD 6.基因诊断CFTR 基因是目前已知唯一的 CF 致病基因Sanger 测序辅以 多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA） 检测 CFTR 基因全部 27 个外显子及包含剪接位点的侧翼序列是最常用的基因检 测方法中国人的 CF 患者由于常见新发突变和少见突变，不宜使用国际的商业 CF 筛查包（panel）进行检测。
645 诊断诊断 至少一个器官存在 CF 的典型表现以及存在以下至少一种 CFTR 基因功能异 常的证据： 1.两个部位汗液氯离子测定超过 60mmol/L； 2.等位基因上存在两个 CFTR 致病突变； 3.鼻黏膜电位差异常 鉴别诊断鉴别诊断 需要与以下疾病相鉴别：感染后支气管扩张，弥漫性泛细支气管炎，-1 抗 胰蛋白酶缺乏（AAT） ，原发性纤毛运动障碍（PCD） ，变应性支气管肺曲霉菌病 （ABPA） ， 低丙种球蛋白血症， 胃食管反流病等可以导致弥漫性支气管扩张的疾 病 1.年龄CF 常从幼年起病，虽然也有成年起病的患者，但是相对少性别 无倾向性 2.症状和体征呼吸困难在不同疾病表现不一，一般来讲，多数 CF 患者的 呼吸困难出现年龄早于 PCD 和其他类型的支气管扩张，程度也常偏重，杵状指 （趾） 相对常见 CF 患者如果出现肝硬化， 可以出现肝脾肿大， 此时需要与 AAT 相鉴别 3.肺部影像学CF 的支气管扩张常在上肺病变更为明显，不同于绝大多数 其他原因的支气管扩张以下肺病变为主； 另一个幼年起病以支气管扩张为主要表 现的疾病 PCD 虽然也常出现鼻窦炎， 但是支气管扩张常在中叶和舌段最为明显， 其次为双下肺，而上肺病变相对轻；ABPA 可以上肺病变更为显著，且可以与 CF 合并存在，造成诊断困难，但是单纯的 ABPA 患者全身症状较少，也不会出 现肺外表现，黏液栓被清除后，支气管周围的炎症比较轻微。
4.肺外表现需要注意是否合并鼻窦炎、肝脏和胰腺损害等男性患者可能 出现不育，需要与 PCD 相鉴别 5.实验室检查鉴别诊断所需要的实验室检查包括免疫球蛋白、肝肾功能、 血电解质等如果出现血清免疫球蛋白明显减低，需要考虑丙种球蛋白血症 6.病理检查对于诊断不明的支气管扩张，可以考虑通过支气管镜获取呼吸 646 道黏膜送检电镜或鼻黏膜活检来排除 PCD 等疾病 7.基因检查可以用来区分几种常见的遗传性支气管扩张性疾病： CF、 PCD、 AAT 等 治疗治疗 1.综合治疗CF 的症状可以因为患者的年龄、体内器官受影响的程度、既 往治疗以及合并其他不同病症而有差异，目前仍然没有治愈 CF 的方法常见的 治疗建议包括： （1）促进气道分泌物的清除CF 患者难以将黏稠的脓性分泌物从气道清 除体位引流和叩击形式的胸部理疗被引入 CF 治疗之中，并成为促进分泌物清 除的标准方法除此之外，气道振荡器、外部叩击背心和肺内叩击通气等装置也 被用于临床目前用于气道分泌物清除的药物有：吸入 DNase （-链道酶） ， 高渗盐水，N-乙酰半胱氨酸等可以遵从以下给药顺序：用定量吸入器给予沙 丁胺醇；高渗盐水；胸部理疗、锻炼和 DNase，顺序任选；其他吸入治 疗，如雾化抗生素。
（2）抗生素治疗：CF 肺病的病程特征为多种微生物慢性感染，导致肺功能 逐渐降低CF 患者的肺部感染需要及时使用合适的抗生素抗生素是治疗 CF 肺病慢性感染和急性加重的必不可少的手段 经验性抗感染治疗需要覆盖金黄色 葡萄球菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌等常见病原体遵循支气管扩张合并感 染的治疗原则，建议抗感染治疗疗程至少 1014 天如果患者存在铜绿假单胞 菌感染，可以联合使用有效的抗生素治疗如果首次发现铜绿假单胞菌感染，建 议尝试进行清除细菌的治疗目前并不鼓励患者通过长期口服抗生素来控制感 染，因为治疗的获益并未超过抗生素耐药所带来的问题，但下述 2 种情况除外： 推荐多数 CF 患者使用阿奇霉素， 其获益可能是由于其抗炎和 （或）抗菌特性； 推荐反复出现感染的 CF 患者采用针对铜绿假单胞菌的雾化/粉雾抗生素 （妥布 霉素、环丙沙星等）长期治疗 （3）支气管扩张剂：无论是否存在典型的哮喘症状，很多 CF 患者使用受 体激动剂、抗胆碱能药和（或）茶碱后可以出现 FEV1的改善但是长期使用并 无确切的疗效 647 （4）抗炎治疗：十四、十五环大环内酯类抗生素可改善 CF 患者的呼吸功 能并减少急性加重的发生率。
CF 基金会指南委员会建议给 617 岁肺功能良好 （即 FEV1预计值的 60）的儿童使用大剂量布洛芬抗炎治疗但是如果患儿 超过 13 岁，不再推荐初始给予布洛芬治疗此外，由于布洛芬的胃肠道症状等 副作用，还需监测血药浓度，使之应用受限全身糖皮质激素治疗目前仅用于以 哮喘样症状为主要表现的 CF 患者的肺部疾病急性加重期 （5）改善营养：CF 患者如存在消化和吸收的障碍，可以补充胰酶、微量元 素和脂溶性维生素等患者的营养状况对于改善患者的全身情况也很重要 （6）肺移植：CF 肺部疾病治疗的进展一定程度上延缓了疾病的进展，但大 多数患者仍然由于终末期呼吸衰竭而过早死亡肺移植为终末期 CF 患者提供了 一个治疗选择几乎所有 CF 患者均需要双肺移植，因为遗留一个自身肺在原位 将使之成为一个巨大的感染性分泌物来源，从而威胁到移植肺 2.特异性治疗方法随着对CFTR基因的深入研究， 治疗开始针对解决CFTR 基因缺陷的源头问题 CFTR 调节剂通过改善缺陷的CFTR 蛋白功能而发挥作用 代表性药物为依伐卡托（ivacaftor） ，于 2012 年 1 月经美国 FDA 批准上市，是首 个获准用于 CF 治疗的药物，它能够修复突变 CF 蛋白的功能，其作用的程度和 广度都显著超过了当前可用于 CF 的任何其他疗法。
依伐卡托适用的突变靶点。