药 物 化 学Medicinal Chemistry麻 醉 药Anesthetic agents本章教学要求n掌握麻醉药的概念n了解局部麻醉药的发展n认识从简化天然产物结构来寻找新药n熟悉局部麻醉药的类型和典型代表药n理解局部麻醉药的构效关系第一章 麻醉药（Anesthetic Agents） n全身麻醉药：作用与中枢神经 系统，使其受到可 逆性抑制，从而使 意识、感觉特别是 痛觉消失和骨骼肌 松弛n局部麻醉药：作用于神经末梢或神经干，可逆性阻断感觉神经冲 动的传导，在意识清醒的 条件下引起局部痛觉暂时 消失，以便顺利进行外科 手术第一章 麻醉药（Anesthetic Agents ） 第一节 局部麻醉药局部麻醉药简称局麻药 理想的局麻药应具备的特性：n局麻作用强，吸收快，作用时间长；n无明显毒性，安全范围大（有效剂量与 中毒剂量的差值范围）n穿透神经组织的能力强 n性质稳定，可制成水溶液等 第一节 局部麻醉药 一、局麻药的发展n1860年德国化学家尼曼 (Alert Niemann）由南美洲古柯(Erythrdoxylum coca Lam)树叶中首次提取得到 可卡因（古柯碱Cocainen1884年Koller发现其局麻 作用并首先用于临床。
第一节 局部麻醉药 一、局麻药的发展n可卡因毒性大，有成瘾性，水溶 液不稳定，高压灭菌时容易分解 且资源有限n促使人们对可卡因的结构进行改 造，寻找更好的局麻药n目标：从可卡因的结构分析和简 化找出具局麻作用的基本结构基本结构 ：具有相 同或相似 药理活性 的药物结 构中含有 的共同部 分1、首先保留可卡因的基本母核，将母核上连有的2个酯基进 行水解，n水解产物为：爱康宁、苯甲酸和甲醇三者都不具局麻作用n用其他羧酸来代替苯甲酸与爱康宁母核成酯，如苯乙酸与 与爱康宁成酯，麻醉作用降低，而其他的羧酸与爱康宁母 核成酯，无麻醉作用第一节 局部麻醉药 一、局麻药的发展第一节 局部麻醉药 一、局麻药的发展n单单将甲氧羰基去除 ，形成托哌卡因，仍 然具较强的局麻作用 n说明：苯甲酸酯在可 卡因的局麻药作用中 占有重要地位2、对可卡因母核爱康宁结构 进行简化n若将N上的甲基去除，仍然 有效，但毒性增大，但是若 把N原子季胺化后无效说明N原子或N-CH3应保留 进一步将环简化，开列四氢吡咯环，得到的哌啶醇 苯甲酸酯类，发现其中的α-优卡因（1-4）和β-优 卡因（1-5）均局有局麻作用水溶液稳定，毒性低 。
说明：爱康宁的双环结构不是局麻药的必须结构 第一节 局部麻醉药 一、局麻药的发展α-优卡因 β-优卡因第一节 局部麻醉药 一、局麻药的发展n研究苯甲酸酯类化合物1904年合成了局部麻醉作用优良的普鲁卡因（Procaine）,无可卡因的不良反应，盐酸盐水溶性较大，可制成水针剂，是目前常用的局麻药之一第一节 局部麻醉药 一、局麻药的发展n普鲁卡因具对氨基苯甲酸酯结构由此人们也认识到了氨代烷基侧链的重要性n可卡因分子中复杂的爱康宁环只不过相当于氨代烷基侧 链的作用从可卡因到普鲁卡因的发展过程，启示人们可以从简化天 然产物的结构来寻找新药这也是以天然化合物结构出发设计和发现新药的典型例子 之一第一节 局部麻醉药 二、局麻药的结构类型1、芳酸酯类（Aromatic acid esters）n普鲁卡因结构中含酯基，易被体内酯酶 水解，导致麻醉作用不够强（与可卡因 相比）n贮存过程中也会发生水解，不够稳定想办法减缓酯基水解1）增加空间位阻来减慢酯基水解速度——苯环上引入 其他基团，合成了n氯普鲁卡因 Chloroprocaine）n羟普鲁卡因（ Hydroxyprocaine）改变芳伯氨基——增加的稳定性n2）对位-NH2以烷氨基取代，局麻作用增强 ，但毒性增大。
n如丁卡因（Tetracaine,1-12）局麻作用比 普鲁卡因强10倍穿透力强，至今临床上仍 广泛应用第一节 局部麻醉药 二、局麻药的结构类型n3）侧链碳链改变 麻醉作用时间延长，稳定 性增强如徒托卡因（Tutocaine,）, 也是增 加空间位阻，减慢酯基水解速度，并可使局麻 作用时间延长n4）羧酸酯中，以电子等排体—S— 代替—O —，脂溶性增大，显效快.n如硫卡因（Thiocaine,1-16）局麻作用强于 普鲁卡因，但毒性也 增大，目前因为毒性大 已停用n电子等排：电子结构相似的原子、游离基、离 子、基团和分子具有相似的理化性质如同族原 子的性质相似第一节 局部麻醉药 二、局麻药的结构类型n2、酰胺类n最早发现的酰胺类局麻药是广泛应用的利多卡因 （Lidocaine），局麻作用比普鲁卡因更强, 作用 时间比普鲁卡因延长1倍同时具有较好的抗室性 心律失常作用，目前也被用作抗心律失常药第一节 局部麻醉药 二、局麻药的结构类型酰胺类型的局麻药还有：三甲卡（Tremecaine）丙胺卡因（Prilocaine）甲哌卡（Mepivcaine）n都在临床上得到了广泛 了应用三甲卡因（Tremecaine）丙胺卡因（Prilocaine）第一节 局部麻醉药 二、局麻药的结构类型n特别是布比卡因（Bupivcaine）是临床上最常用的局麻药，它的局麻作用较利多 卡因强约4倍，强效，长效，安全。
第一节 局部麻醉药 二、局麻药的结构类型3、氨基酮类（Amino ketones）n芳酸酯局麻药结构中的酯基中的—O—，以电子等排体 —CH2—代替，就形成了酮类化合物也具局麻作用如达克罗宁(Dyclonine)、法立卡因(falicaine)第一节 局部麻醉药 二、局麻药的结构类型4、氨基醚类（Amino ethers）5、氨基甲酸酯类（Amino carbamates典型代表药物n盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride）n化学名:4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐（4- Aminobenzoic acid –2- (diethylamino) ethyl ester Hydrochloride）又名奴佛卡因（Novocaine）·HCl盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride）n外观：本品为白色结晶或结晶性粉末，mp154- 157℃,n溶解性：易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，n酸碱性：2%水溶液的pH为5-5.6n碱化：水溶液用NaOH或Na2CO3碱化，析出普鲁卡 因，mp57-59℃,pKa8.8，弱碱性盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride）n合成：多种方法n国内主要采用的合成路线：以对硝基甲苯为原料，经重铬酸或空气氧化为 对硝基苯甲酸，与β-二乙氨基乙醇酯化，用 二甲苯共沸脱水，制得硝基卡因——对硝基苯 甲酸二乙氨基乙酯，再以铁粉在酸性条件下还 原，制得普鲁卡因，最后与盐酸成盐即得。
盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride）n生产过程中注意：n1、分子中的酯基易水解，水解速率受温度和 pH值影响较大n温度升高水解速度增大，npH增大水解速度增大，pH酰胺>硫代酯> 酯，n麻醉作用强度为：硫代酯>酯>酮>酰胺n烷基部分碳原子数以2-3为好，3个碳麻醉作用 最强三、局部麻醉药的构效关系n3、亲水性部分（Ⅳ）nN原子上的取代基以碳原子总和3-5为作 用最强n一般：具较高的脂溶性，较低的pKa其局 麻的作用快，毒性较低第二节 全身麻醉药（General anesthetics)n全身麻醉药：作用与中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从 而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛n全身麻醉药分为吸入麻醉药(Inhalation anesthetics)静脉麻醉(Intravenous anesthetics)第二节 全身麻醉药 一、吸入麻醉药n吸入麻醉药是一类化学性质不活泼的小分子的气体或 易挥发的液体n化学结构类型: 脂肪烃类、卤烃类、醚类及无机化合物n特点: 易挥发，化学性质不活泼，脂溶性较大，通过肺泡进入血液，使用时与空气或氧混合后，随呼吸进入 肺部，借分子的弥散作用，分布至神经组织，发挥全 身麻醉作用。
第二节 全身麻醉药 一、吸入麻醉药最早应用于外科手术的全身麻醉药:n乙醚（Ether,1842年）n氧化亚氮N2O（Nitrous Oxide，笑气，1844），n氯仿（Chloroform,1847）n乙醚易燃易爆，气味难闻，刺激呼吸道使腺体分泌增 加，易发生意外事故，现已少用；n氯仿毒性大，在临床上已废弃不用；n氧化亚氮具有良好的镇痛作用及毒性低等优点，但麻 醉作用弱，现也少用第二节 全身麻醉药 一、吸入麻醉药乙醚易燃烧爆炸性氯仿毒性大n发现：在低分子量的烃类及醚类分子中引入卤原子， 尤其是氟原子，可降低易燃性，增大麻醉作用n出现了有应用价值的氟代烃类（也称氟代醚类）麻醉 药更好的全身麻醉药寻找第二节 全身麻醉药 一、吸入麻醉药n氟烷（Halothane），F3C-CHBrCl；n甲氧氟烷（Methoxyflurane）,CH3-CF2-CHCl2n恩氟烷（Enflurane,安氟烷），F3HC-O-CF2-CHFCl；n异氟烷（Isoflurane），F2HC-O-CHCl-CF3；n七氟烷(sevoflurane)，FH2C-O-CH(CF3)2；n地氟烷(desflurane), FH2C-O-CHF-CF3第二节 全身麻醉药 一、吸入麻醉药n恩氟烷（Enflurane,安氟烷），F3HC-O-CF2-CHFCl； 化学名：2-氯-1，1，2三氟乙基二氟甲醚（2-Chloro-1,1,2- trifluoroethyldifluoromethyl ether）n本品为无色挥发性液体，有果香，不燃，不爆，易溶于水 ，bp.57℃,脂水分配系数98，n性质稳定，与强碱、紫外线作用均不分解，经有机质破坏 后可显氟离子的特殊反应。
n新型高效吸入麻醉药，麻醉作用强，起效快，对呼吸道黏 膜无刺激，肌肉松弛作用较强，使用剂量小n异氟烷（Isoflurane），F2HC-O-CHCl-CF3恩氟烷的同分异构体，作用与恩氟烷相似临床较常用第二节 全身麻醉药 一、吸入麻醉药n氟离子的特殊反应：氧瓶燃烧法破坏 茜素氟蓝试液有机质 NaF吸收于NaOH溶液 pH4.3HAC-NaAC缓冲液硝酸亚铈试液，蓝紫色螯合物第二节 全身麻醉药 二、静脉麻醉药v静脉麻醉药又称非吸入性全身麻醉药v静脉给药，v麻醉作用迅速，v对呼吸道无刺激，v不良反应少，v使用方便，目前在临床上占有重要地位n最早应用的静脉麻醉药是超短时作用的巴比妥类药物 硫喷妥钠，为常用的静脉麻醉药n硫代巴比妥类脂溶性较大，极易通过血脑屏障到达脑 组织，很快产生麻醉作用由于药物迅速地由脑组织 分布到其他组织，因此麻醉持续时间很短，一般只能 维持数分钟，适用于时间短的外科小手术n临床常用于诱导全麻和作基础麻醉，与吸入麻醉药配 合使用第二节 全身麻醉药 二、静脉麻醉药硫喷妥钠R2=H 具丙二酰脲结构第二节 全身麻醉药 二、静脉麻醉药超短时作用的巴比妥类药物还有：RR1R2X硫戊比妥 钠钠 HS海索比妥 钠钠 O美索比妥 钠钠 OXn近年来，非巴比妥类静脉麻醉药不断发展，在临床上 有应用价值的如：n羟丁酸钠(Sodium oxbate,1-40)、n依托咪酯(Etomidat,1-37),临床以硫酸盐供用、为超短时作用的非巴比妥类催眠剂，用于诱导麻醉；n丙泊酚 (Propofol,普鲁泊福,1-38) ,连续注射给药可以维持麻醉。
目前已成为门诊短小手术常用麻醉药物n丙泮尼地（Propanidid1-41）.第二节 全身麻醉药 二、静脉麻醉药n氯胺酮能选择性地阻断痛 觉，麻醉时呈浅睡状态， 痛觉消失，意识模糊，对 环境变化无反应，且出现 古怪和不愉快的幻觉，即 意识和感觉分离n这种现象称为分离麻醉 氯胺酮（Ketamine）习题n1、指出局麻药。