口服固体制剂 （片剂 、硬胶囊、颗粒剂） 生产质量管理,一、生产特殊要求,1、固体制剂的设备、工艺须经验证，以确保产品质量的均一性 2、合理布局，采取积极有效措施防止交叉污染和差错 3、原辅料晶型、粒度、工艺条件、设备等对产品质量有一定影响，其工艺条件的确定应强调有效性和重现性任何影响质量的重大变更，均须通过验证，必要时须作产品贮存稳定性考察 4、工艺用水需用纯化水.,,二、片、硬胶囊、颗粒剂工艺流程示意图,●原材料,●粉碎,●过筛,●配料,●制粒,●干燥,●混合,,,,,,,,●压片,,●纯化水,包衣材料,配制,,●包衣,,,整粒,,●灌装,润滑剂 崩解剂,,,,,,,,●空胶囊,,,,,●颗粒,,,,二、片、硬胶囊、颗粒剂工艺流程示意图,●包衣,●压片,,,,,内包,贮存,●内包装材料,●外包装,,入库,●外包装材料,,,三十万级洁净区,● 主要过程质量控制点,图例:,,成品检验合格,,擦、拣丸,●灌装,,,,,●胶囊,●颗粒,,三、生产管理控制要点,（一）、领料 只有经质量部门批准放行（经供应商审计符合规定、质检合格）的原辅材料，方可领料使用。
生产部门应按生产指令单或包装指令单向仓库限额领用原辅料、包装材料在领料时，应核对原辅材料、包装材料的品名、批号、生产厂、规格、数量及质量并做好记录 调换原辅料供应商需经小样试验或验证，确证符合生产要求后，经有关部门审批签署后，才能投入生产三、生产管理控制要点,（二）、预处理和称量 1、符合生产要求的物料经缓冲区脱外包装或经适当清洁处理后才能进入洁净区备料室 2、原辅料使用前应目检、核对毛重并过筛液体原料必要时应过滤，除去异物 3、原辅料过筛前应核对品名、规格、批号和重量等过筛后的原辅料应在盛器内外帖有标签，写明品名、批号、代号、规格、重量、日期和操作者等，做好相关记录三、生产管理控制要点,（二）、预处理和称量 4、滤网、筛网每次使用前后应检查其磨损或破裂的情况，发现问题及时处理并更换过筛后的原辅料应粉碎至规定细度 5、过筛和粉碎设备应有吸尘装置，要有捕尘和防止交叉污染措施操作间与外室应保持相对负压 6、称量用的衡器要定期校验三、生产管理控制要点,（三）、配料 1、配料前应按生产指令单核对原辅料品名规格、代号、批号、生产厂、重量、包装情况等 2、按产品工艺处方计算、称量及投料必须复核，操作者及复核者均应在记录上签名。
3、配好的原辅料应装在清洁的容器内，容器内外应有标签，写明物料的品名、规格、批号、重量、日期和操作者三、生产管理控制要点,（四）、制粒 1、使用的容器、设备和工具应洁净，无异物 2、制粒时，必须按规定将原辅料混合均匀，加入粘合剂，对主药含量小或有毒剧药物的品种应按药物的性质用适宜的方法使药物均匀度符合规定同一批号分几次制粒时，应保证颗粒的松紧大小要一致 3、必须按各产品特点和制粒设备制订工艺技术参数，严格控制要求如干、湿混合时间、制粒速度、筛网、粘合剂的品种、浓度、温度、数量等）三、生产管理控制要点,（五）、干燥 1、按品种制订工艺参数以控制干燥盘中的湿粒厚度、数量、干燥过程中应按规定翻料，并记录 2、按产品的工艺要求严格控制干燥温度，防止颗粒融化、变质，并定时记录温度 3、采用流化床干燥时所用的空气应净化除除尘，排出的气体要有防止交叉污染的措施操作时应随时注意流化床的温度，颗粒流动情况，应不断检查有无结料现象更换品种必须洗净或更换滤袋 4、应定期检查干燥温度的均匀性三、生产管理控制要点,（六）整粒与混合 1、整粒机的落料漏斗应装有金属探测器，除去意外进入颗粒的金属屑整粒间、混合间与外室保持相对负压。
2、整粒操作应按产品工艺要求控制颗粒与细粉比例，保持同批颗粒的均一性 3、混合机（V型或多向运动混合机）的装量不超过该机容积的三分之二，颗粒混合后均匀一致 4、整粒或混合好的颗粒应置于洁净容器内，并加盖密闭容器内外应有标签，注明品名、规格、批号、数量，生产时间、操作人等移置半成品暂存间 5、各产品的混合时间、批量大小应根据混合验证的结果制订的工艺操作规程进行混合操作三、生产管理控制要点,（七）、压片 1、压片室与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除 2、压片工序应设冲模室，由专人负责冲模的核对、检测、维修、保管和发放建立冲模使用档案和冲模清洁保保养管理制度，保证冲模质量，提高冲模使用率 3、冲模使用前必须核对品名、规格，刻字冲模应字迹清楚、表面光洁三、生产管理控制要点,（七）、压片 4、压片前应试压，并检查片重、硬 度、厚度、崩解度、脆碎度和外观，必要时可根据品种要求，增测含量、溶出度或均匀度符合要求后才能开始压片，开机压片正常后应定时（不超过30分钟)抽样检查平均片重 5、压制好的半成品放在清洁干燥的容器中，容器内外都应有标签，写明品名、规格、重量、操作者生产日期等，移入半成品贮存间。
三、生产管理控制要点,（八）包衣 1、包衣操作室与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除 2、使用有机溶剂的包衣室必须符合防火、防爆的要求，禁止使用明火 3、包衣锅内干燥用空气应经过滤，符合规定要求 4、包衣所用的糖浆须用纯化水配制、煮沸、滤除杂质食用色素须用纯化水溶解、过滤，再配入糖浆中搅匀，并做好配制记录薄膜包衣材料应根据要求规定进行配制，要确保包衣所用材料充分溶解均匀 5、薄膜包衣时，根据产品生产工艺要求计算薄膜包衣的重量，包衣材料的浓度核对 品名、规格、包衣颜色三、生产管理控制要点,（八）包衣 6、包衣时应按产品工艺要求控制进风温度、出风温度、锅体转速、压缩空气的压力、喷浆量及频次等，使包衣片快速干燥（注意糖衣片每层一定要干透）、不粘连，片面平滑、色泽均匀 7、包衣过程中，应随时取样检查包衣片质量和控制包衣片增重量 8、包衣好的半成品放在清洁干燥的容器中，容器内外都应有标签，写明品名、规格、重量、操作者、生产日期等，并移入半成品贮存间三、生产管理控制要点,（九）、胶囊剂灌装 1、操作室应与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除室内应根据生产工艺要求控制温度和湿度 2、在进行灌装前应核对颗粒的品名、规格、批号、重量，并检查颗粒外观的质量和空壳规格、颜色是否与产品工艺要求相符。
3、灌装前应试机，并检查胶囊的装量、崩解度符合要求后才能正常开机，开机后应定时抽样检查装量 4、已灌装好的胶囊，筛去附在胶囊表面的细粉，拣去不合格品，并用打光机或干净不脱落纤维的织物将胶囊表面细粉揩净盛于洁净的容器内，标明品名、规格、批号、重量、操作者、生产日期等三、生产管理控制要点,（十）、包装 1、包装材料的选用应符合国家食品药品监督管理局2004年第13号令《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》，在使用前应经预处理a. 玻璃瓶用饮用水洗干净，最后用纯化水冲洗并 经高温干燥灭菌，清洁贮存，贮存时间不得超过三天，超过时间应重洗；b. 塑料瓶、袋、铝塑材料等的外包装应严密，内部清洁干燥必要时采取适当方法清洁消毒c. 直接接触药品的内包装材料应与药品不起作用，并采取适当方法清洁消毒，消毒后于干燥密闭保存三、生产管理控制要点,（十）、包装 2、药品说明书和标签应符合《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）规定要求2006年6月1日执行） 3、对包装标签的品名、规格、批号、有效期等必须复核校对包装结束后应，应统计标签的实用数、损坏数及剩余数，与领用数相符剩余标签和报废标签应按规定处理。
4、包装过程应随时检查包装质量要求贴签端正、批号正确、封口平整严密、PVP泡罩和铝箔熔合均匀、装箱数量准确及外箱文字内容清晰正确三、生产管理控制要点,（十一）、其它 1、生产的每一工序生产前需认真核对所用物料的品名、批号、质量、数量等；检查设备是否正常；检查上批清场和清洁情况等 2、现场生产在换批号和更换品种、规格时，每一工序需进行彻底清场清场合格后应挂标示牌清场合格证应纳入批生产记录 3、各生产工序应即时填写生产操作记录，生产部门按批及时汇总批记录 ，审核后交质量管理部门进行批成品质量审核及评估，符合要求出具成品合格证书，成品方可放行出厂否则进行偏差调查处理四、质量控制要点,主要工序 质量控制点 控制项目 频率 粉碎 原辅料 异物 每批粉碎过筛 细度、异物 每批料投料 品种、规格、数量 1次/班 制粒 颗粒 粘合剂浓度、温度、筛网 1次/批.班含量、水份、粒度、微生物 烘干 烘箱 温度、时间、清洁度 随时/班沸腾床 温度、滤袋完好、清洁度 随时/班喷雾制粒干燥 温度、速度、料液的浓度 随时/班 混合 混合 颗粒、色泽均匀一致 每批 压片 素片 平均片重、片重差异 定时/班硬度、崩解时限、脆碎度 1次以上/班含量、均匀度、溶出度 每批 外观 随时/班,四、质量控制要点,主要工序 质量控制点 控制项目 频率 灌装 硬胶囊 温度、湿度 随时/班 装量差异 定时/班含量、均匀度 每批外观 随时/班 包衣 包衣 包衣液浓度、均匀性 1次/批.班崩解时限、重量差异 、增重量 定时/班外观 随时/班 洗瓶 瓶子 清洁度 随时/班 干燥 随时/班纯化水 中国药典项下全项检测 1次/周,四、质量控制要点,主要工序 质量控制点 控制项目 频率 灌装 颗粒灌装（颗粒剂） 装量差异 定时/班封口严密 随时/班 包装 铝塑包装 数量 、罩泡密封 随时/班在包装品 装量、封口、瓶签、填充 随时/班装盒 数量、说明书、标签 随时/班标签 内容、数量、使用记录 每批装箱 数量、装箱单、印刷内容 每箱,五、验证工作要点,片剂、胶囊剂、颗粒剂的生产过程中，必须对所使用的设 备、工艺等进行系统验证。
验证的项目和主要内容如下：验证项目 主要验证内容 1、空气净化系统 悬浮粒子、微生物、温湿度、压差 2、纯化水系统 中国药典项下全检、微生物 3、高速混合制粒机 搅拌浆、制粒刀转速、电流强度、粒度分布调整 4、沸腾干燥器 送风温度、风量调整、袋滤器效果、干燥均匀性、干燥效率 5、干燥箱 温度、热分布均匀性、风量及送排风,五、验证工作要点,验证项目 主要验证内容 6、V型混合器 转速、混合均匀性、色泽一致性 7、高速压片机 压力、转速、充填量及压力调整、片重及片差的变化、硬 度、厚度、脆碎度检查 8、高效包衣机 喷雾压力与粒度、进排风温度及风量、真空度、转速 9、胶囊充填机 填充量差异及可调性、转速、真空度 10、颗粒灌装 填充量差异及可调性、热封温度及密封性运行速度,。