那屈肝素钙注射液英文名称:Nadroparin Calcium Injection【成分】本品主要成分是那屈肝素钙，系由肠粘膜获取的氨基葡聚糖（肝素）片段的钙盐1ml注射液含那屈肝素钙9500IU抗Xa因子（欧洲药典单位,相当于WHO单位10250IU 抗Xa因子）除有特别说明外，本说明书中所用单位皆为欧洲药典单位R=H或SO3（U2Ca） R「H 或 SO3（l/2Ca）或 COCH?R2=H 且 R3=CO:（l/2Ca） 或 R2= CO：（l/2Ca）且 R3=H分子量：平均分子量为3600 - 5000辅料：药用盐酸溶液或氢氧化钙溶液，注射用水性状】本品为澄清或略显乳浊的无色或淡黄色澄明液体适应症】在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病治疗已形成的深静脉血栓联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死急性期的治疗在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成用法用量】1ml那屈肝素相当于9500IU抗凝血因子Xa在预防和治疗中，那屈肝素应通过皮下注射给药在血透中，通过血管内注射给药不能用于肌肉注射脊髓麻醉、硬膜外麻醉或腰椎穿刺时，那屈肝素的给药时机应遵循特殊考前须知（参见 【考前须知】）皮下注射技术中发生出血和血栓栓塞症的各种风险因素，处方医生认为剂量减少是合适的，该剂量应减少25-33% （见【药代动力学】）。
严重肾功能损害的患者应将药物剂量减低25-33%（肌酊清除率小于30ml/min）（见【药 代动力学】）治疗血栓栓塞症，不稳定心绞痛和非Q波心肌梗塞轻度肾功能损害的患者不需要减少剂量（肌好清除率大于或等于50ml/min）o中重度的肾功能损害与那屈肝素的暴露程度增加有关这些患者血栓栓塞症和出血的风 险增加如果考虑到中度肾功能损害患者（肌酊清除率大于或等于30ml/min以及小于50ml/min） 中发生出血和血栓栓塞症的各种风险因素，处方医生认为剂量减少是合适的，该剂量应减少 25-33% （见【药代动力学】）那屈肝素禁用于严重肾功能损害的患者（见【药代动力学】）孕妇及哺乳期妇女用药】生育力：没有有关那屈肝素对生育能力影响的临床研究妊娠：动物研究没有显示任何致畸变或胎儿毒性作用然而，有关那屈肝素在妊娠妇女 中可透过胎盘屏障仅有有限的临床资料因此，不建议在妊娠期间使用本品，除非治疗益处 超过可能的风险哺乳：有关那屈肝素在乳液中的分泌仅有有限的信息因此，不建议在母乳喂养期间使 用那屈肝素儿童用药】无特殊资料【老年用药】参见【用法用量】［药物相互作用】不建议同以下药物联合使用• 乙酰水杨酸以解热镇痛剂量使用时（包括其衍生物和其他水杨酸制剂）增加出血危险（水杨酸制剂抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜的侵蚀作用），可以使 用非水杨酸类解热镇痛药。
• 非留体类抗炎镇痛药（全身性）增加出血危险（非留体类抗炎镇痛药抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜的侵蚀作用）， 如果必需联合使用，应加强临床监测• 右旋糖酊40 （胃肠外途径）增加出血危险（右旋糖酊40抑制血小板功能）• 嚷氯匹咤增加出血危险（睡氯匹咤抑制血小板功能）同以下药物联合使用时要特别注意• 皮质类固醇（糖皮质激素，全身性给药）皮质类固醇能增加肝素使用后的出血危险（胃肠道粘膜，血管脆性），尤其是在大剂量 或治疗时间超过10天以上当联合使用时必需调整用量并加强监测• 乙酰水杨酸以抗血小板剂量使用时（治疗不稳定性心绞痛，非Q波心肌梗死）有潜在出血危险性常规临床监测接受口服抗凝药物，全身性糖皮质激素以及右旋糖昔的患者应谨慎给予那屈肝素当接 受那屈肝素治疗的患者开始接受口服抗凝药物治疗时，应继续那屈肝素治疗，直至国际标准 比稳定于目标值药物过量】病症和体征：出血是皮下或静脉内药物过量的主要临床体征应该测定血小板计数和其 它凝血参数轻微的出血很少需要特殊的治疗，减量或延迟给药就足够了治疗只有情况严重的患者应考虑使用硫酸鱼精蛋白它主要中和那屈肝素的抗凝作用, 但仍保存某些抗Xa活性0.6ml硫酸鱼精蛋白能中和大约950 IU抗Xa活性的那屈肝素。
所需注射鱼精蛋白的用 量应考虑到注射肝素后经过的时间，鱼精蛋白适当减量可能是合适的药理毒理】那屈肝素是一种低分子量的肝素，由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成它具有很高的抗凝血因子Xa （97IU/ml）活性和较低的抗凝血因子Ila或抗凝血酶活性 （30IU/ml）o这二种活性比值是3.2针对不同适应症的推荐剂量，那屈肝素不延长出血时间在预防剂量，它不显著改变 APTTo【药代动力学】药代动力学参数的研究是根据血浆中抗凝血因子Xa活性的改变来进行的生物利用度：皮下注射后，那屈肝素很快吸收并且可以到达近100%吸收在使用后约 3小时到达血浆峰值分布：那屈肝素中抗凝血因子Xa活性的半衰期较普通肝素长，大约为3.5小时而抗 凝血因子Ila的活性同抗凝血因子Xa相比，在血浆中消失的很快清除：主要通过肾脏以少量代谢的形式或原形清除特殊人群-老年患者：通常肾功能随年龄增大而有所降低，因此老年人的消除较慢（见 下文“肾损害”章节）必须考虑到该年龄组有肾脏损害的可能，因此需要调整用药剂量（见 【考前须知】）肾损害在一项有关不同程度肾功能损害患者静脉内给予那屈肝素进行药代动力学研究 的临床研究中，结果发现那屈肝素清除率与肌酊清除率之间存在相关性。
在中度肾功能损害 的患者中（肌酊清除率为36〜43ml/min）,其平均AUC和半衰期值与健康志愿者相比分别 增加52%和39%在这些患者中，那屈肝素的平均血浆清除率降低至正常值的63%研究中 观察到较宽的个体间变异在严重肾功能损害的患者中（肌酊清除率为10〜20ml/min），其 平均AUC和半衰期值与健康志愿者相比分别增加95%和112%严重肾功能损害患者的血浆 清除率降低至肾功能正常患者的50%o进行血液透析的严重肾功能损害患者（肌酊清除率为 3-6ml/min），其平均AUC和半衰期值与健康志愿者相比分别增加62%和65%进行血液透 析的严重肾功能损害患者的血浆清除率降低至肾功能正常患者的67% （见【考前须知】）血液透析患者：将足量的那屈肝素注于血液透析环路的动脉端以防止透析环路中凝血 在理论上，这种剂量不会导致那屈肝素进入血透患者的体循环中除非剂量过量，药代动力 学没有明显改变那屈肝素进入体循环可导致与终末期肾功能不全有关的高抗凝血因子Xa 活性贮藏】30C以下保存，避热皮下注射时，患者易取卧位，注射部位为前外侧或后外侧腹壁的皮下细胞组织内，左右 交替注射针应垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮肤皱褶内，而不是水平插入。
在整个注射过程中，应维持皮肤皱褶的存在预防性治疗以下推荐内容常规适用于所有全麻下施行手术的患者硬膜外麻醉施行手术的患者，因理论上有增加硬膜外血肿形成的可能性，术前是否注射 应酌情考虑使用频率：每日注射一次剂量:•中度血栓栓塞形成危险的手术对于中度血栓栓塞形成危险的手术，而且患者没有显示有严重的血栓栓塞危险，每日注 射2850IU （0.3ml）就可有效起到预防作用大约在术前2小时进行第一次注射 高度血栓栓塞形成危险的手术：髓关节和膝关节手术使用的剂量应该随患者的体重进行调节每日注射的剂量是：38IU/kg- 术前，例如手术前12小时- 术后，例如手术后12小时- 以后每日使用，一直到手术后第三天从手术后第四天起剂量调整为57IU/kgo可从下表中依据患者体重范围决定剂量- 其他情况：对一些具有高度血栓栓塞形成危险的手术（尤其是肿瘤）和/或患者（尤其 是有血栓栓塞疾病病史），2850IU （0.3ml）那屈肝素就足够了治疗持续时间：依据血栓栓塞形成危险度来选择抗凝治疗时间对所有病例，这个治疗可辅助其他一些 标准的治疗方法如下肢用弹力袜，一直到患者能完全走路为止对于普外手术，肝素的平均 使用时间小于10天。
一些骨科手术尤其是麟关节手术，如果需长时间抗凝治疗，可持续使用肝素或随后口服 抗凝药物尽管如此，这些治疗中所伴随的相对危险至今仍未评估实验室监测：在整个肝素治疗过程中，必需监测血小板计数（参见【考前须知】）在正常情况下使用时，预防剂量的那屈肝素并不影响活化局部凝血活酶时间（APTT）, 因此治疗中监测该项指标没有意义，也无需监测抗凝血因子Xa的活性治疗性用药•对已形成的深静脉栓塞的治疗对深静脉血栓形成有任何怀疑，就应尽快用适当的检测手段予以确定使用频率：每日2次注射，间隔12小时剂量：每次注射剂量85IU/kg可依据患者的体重范围，按O.lml/lOkg的剂量每12小时注射，见下表详见药品说明书中选择了对应于患者体重的剂量后，应将注射器垂直，调整推杆至所需刻度，从而获取 所需的注射剂量应当注意对体重大于100kg或低于40kg的患者，估计用量比拟困难，可能出现那屈肝 素用量缺乏或出血病症，对这些患者应当加强临床观察治疗持续时间：那屈肝素的使用时间不应超过10天，包括用抗VitK制剂平衡的时间 （参见【考前须知】监测血小板计数）除非禁忌，口服抗凝药物应尽早使用•治疗不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞每日2次皮下注射86IU抗Xa因子/kg的那屈肝素（间隔12小时），联合使用阿司匹林 （推荐剂量：在160 ~ 325mg的负荷剂量后，口服剂量75 ~ 325mg）。
初始的86IU抗Xa因子/kg剂量可通过一次性静脉推注和皮下注射给药治疗时间一般在6天左右到达临床稳定依据患者体重范围调整剂量因为没有那屈肝素同溶栓药物联合使用的临床资料，故如有必要进行溶栓治疗，建议停 止那屈肝素治疗，并随访患者实验室监测：在整个肝素治疗期间，必需监测血小板计数（参见【考前须知】）可能需要测定抗凝血因子Xa的活性（最好使用酰胺分解法）以估计患者个体敏感度, 尤其是对临床上无效、出血或有肾脏损害的患者在治疗第二天肝素注射后3到4小时之 间采血检查，检测值一般为0.5〜1IU抗凝血因子Xa/mlo血液透析通过血管注射对于无出血危险或血透持续4小时左右的患者，应在透析开始时通过动脉端单次注射 大约65IU/kg剂量的那屈肝素可依据患者体重范围调整使用剂量如有必要，可依据患者个体情况或血透技术条件调整使用剂量如有出血危险，可将标 准剂量减半不良反响】根据系统器官分类和发生频率将不良反响列举如下：使用以下惯例将不良反响根据发生频率进行分类：非常常见21/10,常见三1/100和 ＜1/10,不常见21/1000 和＜1/100,罕见21/10,000 和＜1/1000,非常罕见＜1/10,000。
血液和淋巴系统异常非常常见：不同部位的出血，尤其是那些还合并其他危险因素的患者（见【禁忌】和【药 物相互作用】）o罕见：血小板减少症（包括肝素诱导的血小板减少症）（见【考前须知】），血小板增多症非常罕见：嗜酸细胞过多症，治疗终止后可逆免疫系统异常非常罕见：超敏反响（包括血管性水肿和皮肤反响）,类过敏反响代谢和营养异常非常罕见：与肝素诱导的醛固酮抑制有关的可逆性高钾血症，尤其是那些合并危险因素 的患者（见【考前须知】）o肝胆系统的异常常见：转氨酶升高，通常为一过性的生殖系统和乳腺异常非常罕见：阴茎异常勃起皮肤及皮下组织异常罕见：皮疹、尊麻疹、红斑、搔痒症非常罕见：皮肤。