第十章 T淋巴细胞 钟晓芝 温州医学院微免教研室 7A213, 86689910T 淋巴细胞Ø T细胞的分化发育Ø T细胞表面分子及作用Ø T细胞的亚群Ø T细胞的功能未活化淋巴细胞直径6~7微米，浆/核比例很小（左，普通 光镜）投射电镜显示未活化淋巴细胞胞核致密，胞浆中 细胞器很少（右）第一节 T淋巴细胞的分化发育l T细胞特性l 发育过程MHC 限制性自身耐受在胸腺内分化发育在外周免疫器官内分化发育胸腺微环境--- 影响胸腺内T细胞的分化、增 殖和选择性发育胸腺上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞细胞外基质成分细胞因子T细胞在胸腺内发育过程发育过程：三个阶段 三个重要事件 双阴性细胞（DN,CD4-CD8-）TCR基因重排（获得功能性与多样性的TCR ）双阳性细胞（DP，TCR+CD4+CD8+） 阳性选择（获得MHC限制性） 阴性选择（获得自身耐受）成熟的单阳性细胞(CD4T和CD8T细胞） 三个重要事件及其意义1. TCR的发育（基因重排）Ø在双阴性晚期β链完成重排并开始表达，与替代α链(pre T cell α)形成替代TCR (pTα:β)；Ø在双阳性期α链完成重排并开始表达，与β链形成TCRαβØ 意义：获得功能性与多样性的TCR2. 阳性选择Ø在胸腺皮质中， DP细胞TCR与胸腺皮质上皮细胞表 面的MHC I/II类分子以适当亲和力结合，分化为 CD8/CD4的SP细胞；不能结合或高亲和力结合的DP细胞发生凋亡。
Ø意义：获得MHC的限制性阳性选择阳性选择：：获得自身获得自身MHCMHC限制性限制性MHC 分子（胸腺上皮细胞表面)DP细胞（TCR）不能结合亲和力过高胸腺皮质内:适当结合CD8+T 细胞 (SP)DP发生凋亡CD4+T细胞 (SP)MHCⅠ类分子MHCⅡ类分子MHC I类限制性MHC II类限制性胸腺的阳性选择胸腺的阳性选择在胸腺皮质，能与胸腺上皮 细胞表面的MHC 分子结合的双 阳性T细胞，可继续分化为单 阳性T，其中与MHC-I类分子结 合的，发育为CD8＋T细胞；与 MHC-Ⅱ类分子结合的，发育为 CD4+T细胞不能结合的T细胞 克隆则凋亡此过程为胸腺的 阳性选择获得自身MHC限制性3. 阴性选择 Ø在胸腺皮髓质交界处或髓质区，能与DC或M提呈的 自身肽/MHC复合物高亲和力结合的SP细胞，发生凋 亡；而不能识别抗原的SP细胞则发育成熟Ø意义：获得对自身抗原的耐受性 阴性选择阴性选择: :获得自身免疫耐受获得自身免疫耐受SP细胞自身肽-MHC I/II分子 (DC、M表面)结合皮髓交界处：克隆清除即去除能识别自身成分的T细胞克隆(自身反应性T细胞)不结合发育成熟, 进入外周阴性选择在胸腺皮髓质交界处, DC /Mφ表达自身肽-MHC I/II分子 复合物，经阳性选择后的SP细 胞若能结合自身肽-MHC复合物 ，则发生凋亡。
不发生结合的 SP才能继续发育成熟T细胞获得自身耐受性能识别 别 人的MHC 吗？T 细胞经阳性选择、阴性选择后，只有 能识别自身MHC 和识别非自身抗原肽的T 细胞克隆才能发育成熟，进入外周淋巴 组织外周成熟的T细胞：MHC 限制性 自身耐受l T细胞特性MHC 限制性自身耐受T细胞在外周淋巴器官中的分化和发育初始T细胞（naive T cell ）: 定位于胸腺依赖区在抗原的刺激下分化为各种功能性T细胞：Th, CTL, Tr, Tm执行各种免疫功能第二节 T淋巴细胞的表面分子及作用所有T细胞均表达CD3胞内含ITAM基序 ，传递活化信号识别一、TCR-CD3复合物1. TCR(T cell receptor)所有T淋巴细胞特有的表面标志T细胞特异性识别抗原的分子基础• TCR结构：2条不同肽链构成异二聚体两种类型---TCRαβ(多)、TCRγδ(少)每条肽链均有V区、C区组成TCR(T cell antigen receptor)V区---特异结合AgVα、Vβ决定TCR 特异性胞内段短（1-6个 aa）不传导信号• 一个T细胞只含一种特异性 TCR（每个T细胞仅识别 一种抗原表位） • 不同的T细胞克隆表达不同的抗原特异性TCR • 个体内存在众多不同特异性的T细胞 -----T细胞（受体）库，多样性达 1012～1016• TCR多样性的产生机制-----基因重排补充知识• TCR不能识别天然的Ag• 只能特异性识别Ag肽-MHC复合物• 自身MHC限制性机制-----双识别模式TCR的抗原识别特点自身MHC限制性： T细胞在识别APC提呈的Ag肽时， TCR既要识别Ag肽，又要识别自身的MHC分子。
TCR双识别： TCR----Ag肽TCR----MHC2. CD 3分子结构δεεζζ 或 δεεζ胞内段长（50-155个氨基 酸残基）具有ITAM基序， 传递抗原刺激信号二、 CD4分子和CD8分子Ø在成熟T细胞单一表达CD4 /CD8CD4+ T细胞、CD8＋T细胞功能： ØT细胞辅助受体CD4------MHCⅡ类（β2区）CD8------MHCⅠ类（α3区） Ø参与T细胞活化信号转导; CD4：HIV受体T细胞的活化需要2个信号刺激TCR/CD3 -----识别 MHC-抗原肽CD4/CD8-------MHC II / I第1信号CD28等黏附分子----结合 相应配体第2信号(协同刺激信号)三、协同刺激分子受体协同刺激分子---------------协同刺激分子受体--------------------------配体1）CD28：Ú 配体：B7(B7-1、B7-2）Ú 静止和活化T细胞均表达Ú T细胞活化最重要的共刺激分子2）CTLA-4（CD152）:Ú 配体：B7 (B7-1、B7-2）但与B7亲和力高于CD28Ú 只表达于活化T细胞表面Ú 抑制T细胞活化协同刺激分子（1）协同刺激分子（2）3） ICOS (inducible costimulation)诱导性共刺激分子•表达于Th2•配体：ICOSL / B7-H2•于CD28后发挥作用协同刺激分子（2）4）CD2----又称LFA-2 / SRBC受体•花环试验，用于分离T细胞•配体：LFA-3（CD58）、CD48(鼠)5）LFA-1 / ICAM -----配体为ICAM-1 / LFA-1E玫瑰花形成试验TT+TTT绵羊绵羊RBCRBC受体受体( (E E受体）受体）6）CD40L（CD154）活化T细胞表达，配体： CD40 （B细胞与APC表面）作用： B活化最重要的第二信号；协同刺激分子（3）Ú 植物血凝素（PHA）受体Ú 刀豆蛋白（ConA）受体Ú 美洲商陆（PWM）受体四、丝裂原结合分子五、其他表面分子活化T细胞表达多种与效应功能有关的分子1、CKR(IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R、IL-7R)------CK2、FasL(CD95L)—-----Fas (靶细胞)诱导靶细胞凋亡T 细胞膜表面分子TCRCD28CD4/CD8IL-2RCD2CD3CD152（CTLA-4）CD154（CD40L）CD11a 黏附分子第三节 T细胞亚群2.根据表达TCR的类型TCRαβ + T细胞TCRγδ + T细胞初始T细胞效应T细胞记忆T细胞1.根据所处的活化阶段3.根据是否表达CD4或CD8分子CD4+T细胞CD8+T细胞4.根据免疫效应功能辅助性T细胞(Th)细胞毒性T细胞(Tc/CTL)调节性T细胞(Tr)1. 初始T、效应T、记忆T细胞初始T效应T记忆T（Tm)未接触过Ag，G0期Ag发挥免疫应答效应再次应答， G0期，寿命长2.按TCR结构不同分为 T和 T T TMHC提呈的蛋白AgCD1提呈的糖脂Ag黏膜免疫（固有免疫）（固有免疫）( (适应性免疫）适应性免疫）3. 按表面标志不同分为CD4+和CD8+T细胞CD4+TCD8+TCD3+CD4+CD8-CD3+CD4-CD8+主要为Th (helper T cell)辅助性T细胞识别MHCII-外源性Ag肽主要为CTL/Tc(cytotoxic T lymphocyte)细胞毒性T细胞识别MHC I-内源性Ag肽Th （helper T cell）辅助性T细胞, CD4+4. 根据功能的不同，可分为：CTL / Tc （cytotoxic T cell）细胞毒性T细胞, CD8+ Treg (reguletary T cell)调节性T细胞,CD4+CD25+TCRαβ TTCRγδTCD4+TCD8+TThTrTh1 Th2 Th3Th17------Tc/CTL初始T 效应T 记忆TTh1Th2Th17主要分泌IL-2、IFN-、TNF参与细胞免疫；介导迟发型超敏反应（Th1也称为TDTH)主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13促进体液免疫IL-1,6诱导分化，分泌IL-17 ，参与固有免疫（一）（一）ThThTh1 Th2 Th3 Th17初始CD4+TTr1第四节 T细胞的功能,13IL-13CD8＋CTL(Tc)-----直接、特异杀伤靶细胞（二）CD8 + 杀伤性T细胞的功能（三） 调节性T细胞(Treg)调节性T细胞 (Treg) (CD4+CD25+Foxp3+)自然调节T细胞 (nTreg) (CD4+CD25+Foxp3+)适应性调节T细胞 诱导性调节T细胞 (iTreg) (CD4+CD25+Foxp3+)1.自然调节T细胞(nTreg)的免疫负调节细胞间直接接触，分泌IL-10， TGF-，主要抑制自身反应性T细胞应答2.适应性调节T细胞(iTreg)的免疫负调节Th3：分泌TGF-，抑制Th1介导的免疫应答Tr1：分泌IL-10、TGF- ，抑制巨噬细胞，间接抑制Th1思考题： –T细胞重要的表面标志有哪些？–按功能分类，T细胞分几类？每 一类功能？–何谓阴性选择和阳性选择，及其 意义？ 。