狭窄型克罗恩病的诊断与治疗进展(全文)摘要克罗恩病(Crohn's disease, CD )是一种病因尚不明确的慢性炎症 性肠道疾病近年来，尽管随着药物治疗如生物制剂的应用，CD患 者的临床症状得到了短期控制，但患者的中远期结局并无明显改善， 仍有约80%的CD患者需要接受1次或多次手术治疗，其中肠道狭窄 及相关并发症是手术最主要的原因，已成为影响CD患者中远期疗效 的最关键因素因此，肠道狭窄相关研究是近年来炎症性肠病领域的 热点本文将从发生机制、评估方法、治疗手段等方面，对狭窄型CD 的相关研究进展进行总结克罗恩病(Crohn's disease， CD)是一种慢性炎症性疾病，病理生 理学机制主要包括遗传、免疫和肠道微生态因素，病程特点是反复发 作与缓解［1,21约有50%的CD患者在确诊后5年内会并发狭窄或痿 管［3］，约1/3的患者因此需要接受手术治疗［4,5L临床上可使用抗炎 药物改善炎症为主型狭窄，但目前没有药物可以改善或逆转纤维型狭 窄，后者只能通过内镜或手术治疗遗憾的是，内镜或手术治疗并不 能从根本上解决问题，患者常因再次复发和/或纤维化的继续进展再次 发生肠道狭窄而需要再次接受手术治疗。
目前肠道纤维化引起肠道狭 窄的发病机制不明，深入阐明发病机制、准确诊断肠道狭窄和鉴别狭 窄类型、根据适应证采取合适的肠道狭窄治疗策略是目前的研究热点1肠道狭窄的发病机制肠道狭窄的病理生理基础是肠道因反复的炎症刺激与组织修复过程中 发生的肠道纤维化间充质细胞和细胞外基质(extracellular matrix ECM)共同参与了肠道炎症损伤的修复过程［5,6L当间充质细胞(包 括成纤维细胞、肌成纤维细胞和平滑肌细胞)产生ECM 沉积时就可 引起组织纤维化［3］转化生长因子-(transforming growth factor- 0，TGF- 0 )是一种具有显著促纤维化作用的多功能细胞因子，应用抗 TGF-药物阻断其功能是调节纤维化的有效途径，并已在肾脏纤维化 相关试验中有所研究［7］然而TGF-也具有重要的免疫调节功能，抑 制其功能可能导致炎症性肠病(inflammatory bowel disease , IBD ) 患者发生失控的系统性炎症以及疾病加重［8］激活素(activin)是 TGF- 0超家族成员之一，它们在IBD和其他炎性疾病中表达上调并通 过激活Smad 转录因子和丝裂原活化蛋白激酶信号通路参与组织炎 症、修复、纤维化进程［9］。
平滑肌细胞增生是导致肠壁增厚与肠道狭窄的最重要因素［10］有研 究认为，平滑肌细胞增生所致的肠道狭窄表现出与炎症程度呈正相关， 但与纤维化程度呈负相关，平滑肌细胞增生与纤维化可能是导致肠道 狭窄的并列独立因素［11］有研究在三硝基苯磺酸小鼠模型中使用aV 03抑制剂成功地抑制平滑肌细胞增生而阻碍了肠道狭窄的进程 [12,13]上皮细胞可因反复或持续的炎症刺激发生上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transformation， EMT )参与纤维化进 程，内皮细胞也在肠道纤维化中存在内皮间质转化现象［10］°Th17细 胞通过分泌白介素-17(interleukin-17, IL-17)［14］与CD患者中成 纤维细胞表面上调的IL-17A受体结合参与ECM 沉积，同时IL-17A 也是EMT的驱动因子之一［15］，但目前已有的IL-17A单克隆抗体在 临床试验中并未表现出理想的效果［16］Th2细胞可分泌白介素-4(interleukin IL-4)和白介素-13(interleukin-13 IL-13)，它 们在慢性炎症中分泌增加且与组织重塑相关，后者还通过刺激TGF-。
的分泌增加ECM的沉积［17-20］其他已被证实参与纤维化进程的因子包括结缔组织生长因子、血小板 衍生生长因子、胰岛素样生长因子1和2、表皮生长因子、内皮素和 IL-13 等［9］2肠道狭窄的风险预测肠道狭窄的发生具有遗传易感性［21］，第1个被证实为狭窄型CD的 易感基因是核苷酸结合寡聚结构域(nucleotide-binding oligomerization domain ， NOD ) 2 基因，也被称为 caspase 募集 结构域15, NOD2 基因变异与CD患者的回肠狭窄和术后复发相关［22］携带NOD2突变的CD患者可能因病变位置与狭窄表型的原因 更需要接受手术治疗携带Toll样受体(Toll-like receptor TLR ) 尤其是TLR4突变的患者常发生小肠狭窄［23］肠道狭窄表型受CX3C 趋化因子受体-1 ( C-X3-C motif chemokine receptor 1，CX3CR1 ) 的T280M 和V2491的多态性影响，而与NOD2 变异无关［24,25］一项研究显示，MMP-3 SNP-16135T/6T 处的5T5T基因突变可能导 致组织发生不均衡重塑而导致狭窄［26］。
另有研究表明，自噬相关 16L1基因(rs2241879和rs2241880)突变也与CD 纤维化相关 ［27,28］狭窄型CD患者血清中miR-2b水平高于非狭窄型CD患 者［29］，但 miR-29a［30］、miR-19a-3p、miR-19b-3p［31］水平均显 著低于非狭窄型CD患者，这表明非编码短RNA可能作为转录后水平 的负调控因素参与肠道纤维化进程CD确诊年龄小、诊断时即需使用激素、并发肛痿、需早期使用抗肿 瘤坏死因子(tumor necrosis factor， TNF )治疗、吸烟等因素虽然 可以预测肠道纤维化、狭窄、梗阻的发生，但这些因素同时预示着有 发展为“预后不良disabling disease)”CD的可能性，而不仅仅是 发生肠道狭窄［32］目前尚未有指标或生物标志物能较为准确地预测 CD肠纤维化和肠道狭窄的发生3肠道狭窄的诊断目前对CD患者并发肠道狭窄的诊断主要依靠横断面成像检查或内镜 检查有关肠道狭窄的诊断，应描述为单处或多处狭窄，以及狭窄处 能否通过成人内镜如果狭窄部位内镜可通过，则较易评估狭窄肠段 的长度［33］在内镜扩张治疗前的评估内容应包括狭窄的长度、成角 角度以及有无痿管、溃疡等情况［34,35］。
超声、计算机体层摄影 (computed tomography ，CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI )可对狭窄肠段进行横断面检查，它们的灵敏 度分别达到79%、89%、89%，而特异度分别达到了 92%、99%、 94%［36］CT小肠造影(CT enterography，CTE)下可通过测量肠 壁厚度、黏膜或肠壁的增强情况、肠壁分层情况、有无梳状征、病变 范围对狭窄进行诊断［37］在评估疾病活动度方面，肠壁厚度结合增 强情况的影像学评估较常规临床指数［CD活动度评分、白蛋白、血细 胞比容、C反应蛋白(C-reactive protein CRP)等］的效能更高［38］钆在纤维组织中较血流丰富的炎性组织中有增强延迟的磁共振小肠成 像 (magnetic resonance enterography ，MRE )特征，基于此， 可 将其用于评估纤维化程度［39］一项研究比较了 24例CD患者术前的 体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion， IVIM)成像、 传统弥散加权成像(diffusion weighted imaging， DWI )以及对比 增强成像结果，同时将MRI结果与手术标本的组织学检查结果进行区 域间关联性分析后指出，灌注分数(r=-0.629, P <0.1)和表观扩 散系数值(apparent diffusion coefficient ADC ) ( r = -0.495，P <0.1)与纤维化评分显著相关，灌注分数随着纤维化程度的加重而 降低(P <0.1)。
区分中重度纤维化与轻度纤维化的受试者操作特 彳正 曲线 (receiver operating characteristiccurve， ROC 曲线)曲 线下面积(area under the curve, AUC )为 0. 876 (P<0. 1 ),ADC为0.802 (P< 0. 1 ) , IVIM扩散加权MRI在对肠道纤维化进 行分级方面优于传统DWI和对比增强成像，并且灌注分数可作为量化 CD纤维化严重程度的指标［40］另一项研究分析了 30例CD患者术 前DWI中病变肠壁的ADC , ADC与肠道炎症程度(r=-0.499 )和 纤维化程度(r=-0.464 )均呈负相关(均P<0.1),在非纤维化 和轻度纤维化区域的ADC显著高于中重度纤维化区域(P = 0.8 ); 在轻度炎症的肠段中，ADC与肠纤维化之间存在显著相关性(r = -0. 641, P = 0. 1 ),而在中重度炎症肠段中相关性不明显，因此 ADC 可初步用于评估轻度炎症CD患者的肠道纤维化程度(AUC = 0. 867, P = 0. 4 ) ［41］笔者课题组最近建立了 一项新的肠系膜爬行脂肪评估指数 (mesenteric creeping fat index , MCFI )。
在研究中，首先通过 观察回顾性队列90份样本中的脂肪组织血管走行情况，建立MCFI 对肠周脂肪延伸程度的评估与分级，然后在前瞻性队列中对MCFI进 行了验证回顾性队列结果表明，MCFI在鉴别轻度纤维性狭窄与中 重度纤维性狭窄中具有中等的准确性(AUC = 0. 799, P<0.1) MCFI可以准确地对前瞻性队列中的纤维性狭窄程度进行分级(AUC =0. 756, P=0.018)在前瞻性队列中，MCFI与手术标本脂肪包 裹的程度相关(r= 0.840, P<0.1)因此，MFCI可准确反映手术标本中的肠系膜脂肪包裹程度，可作为评估CD患者纤维性狭窄程度的新型非侵入性方法［42］动态增强MRI［43］、磁化转移MRI［44,45］和超声弹性成像［46,47］等 其他肠壁纤维化评估手段的有效性还有待进一步评估4肠道狭窄的药物治疗减轻甚至逆转肠道纤维化是治疗CD肠道狭窄的难题免疫抑制剂和 生物制剂虽然可以缓解炎症并改善相关临床症状，但其均无直接的抗 纤维化效果，并不能减轻已发生的肠道纤维化或阻止后续的纤维化进 程［48］流行病学数据表明，肠道狭窄的发生率和手术干预率并未随 着针对抗肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a，TNF- a )的单 克隆抗体［49］、抗整合素单克隆抗体、抗白介素-12 (interleukin-12 IL-12) /白介素-23 ( interleukin-23 IL-23)单克隆抗体这些药物的 临床应用而下降［50,51］。
基础研究表明，纤维性狭窄中WNT/ f-catenin信号通路上调可诱导 TGF- f相关的CD纤维化发展，体外实验中ICG-1可抑制WNT/ f -catenin信号通路，有可能作为CD狭窄的治疗方法［52］Rho激酶(Rho-associated kinases，ROCKs )在非经典 TGF- f信号通路中对 TGF- f诱导肌成纤维细胞活化过程发挥重要作用，局部应用ROCKs 抑制剂(AMA0825)可以抑制肌成纤维细胞积聚、促纤维化因子表 达以及组织纤维化进程［53］过氧化物酶体增殖物激活受体-Y (peroxisome proliferator-activate(Teceptor-Y，PPAR- Y)结合 维甲酸X受体时可发挥抑制WNT/份catenin信号通路和TGF- (3通路 的功能，因此PPAR- Y可能具有抗炎和抗纤维化的作用［54］羊膜上皮细胞(amniotic epithelial c。