·继续教育园地(危重病医学系列第32讲)·作者单位:100730中国医学科学院北京协和医院肺血栓栓塞症的抗凝治疗陆慰萱抗凝治疗是急性肺血栓栓塞症(PTE)的基本治疗方法主要药物有肝素和华法令抗血小板药物的抗凝作用不能满足PTE或深静脉血栓形成(DVT)的抗凝要求一、 抗凝治疗的适应证和方案抗凝治疗能预防附加血栓的形成,并由于加速内源纤维蛋白溶解作用使已经存在的血栓缩小甚至溶解,但不能直接溶解已存在的血栓(结合凝血酶的血栓不受肝素2抗凝血酶Ⅲ 的抑制)其适应证是不伴肺动脉高压及血流动力学障碍的急性PTE和非近端肢体DVT,高度疑诊PTE者,对于有溶栓治疗适应证的确诊急性PTE或DVT患者,在溶栓后仍需序贯抗凝治疗以巩固加强溶栓效果避免栓塞复发抗凝治疗的主要禁忌证:活动性出血、 血小板小于100×109/L或凝血机制障碍、 严重的未控制的高血压大于180/ 110mm Hg、 严重肝肾功能不全及近期手术史,在妊娠头3个月产前6周、 感染性心内膜炎、 心包渗出、 动脉瘤、 以及消化道溃疡者不用华法令(可选用肝素或低分子量肝素)当确诊有急性PTE时,上述情况大多属于相对禁忌证PTE可选择下述抗凝治疗方案:开始时静脉泵入肝素然后口服华法令;或开始时皮下注射低分子量肝素然后口服华法令;整个疗程一直皮下注射低分子量肝素。
二、 常用抗凝药物1.普通肝素(SH) :肝素是一种硫化的糖胺聚糖,主要通过与抗凝血酶 Ⅲ(ATⅢ)结合发挥抗凝作用使凝血因子 Ⅱa、Ⅸa、 Ⅹa、 Ⅺa、 Ⅻa失活因子 Ⅹa的灭活无须与肝素结合1) SH应用方案:SH有钙盐、 钠盐两种制剂,以前者为佳,因在消化道会灭活,故采取静脉滴注持续泵入法较间断滴注更安全(出血发生率少)能快速有效肝素化首剂负荷量80U/ kg(或5 000～10 000 U静推) ,继之以18 U·kg- 1·h- 1速度泵入,然后按照Raschke计算表根据APTT调整肝素剂量SH用药原则应快速、 足量(因抗凝剂量不足不能阻止血栓扩大)和个体化在有效抗凝范围内给予肝素最小剂量(血浆肝素浓度为012～015 U/ ml) ,尽快在最初24 h内使APTT维持于正常对照值的115～215倍,在维持有效抗凝5～7 d临床情况平稳后过渡到口服抗凝治疗大多数患者的足够SH抗凝量为1 000～2 000 U/ h ,但在大面积PTE,可因体内肝素半衰期短清除增加而使肝素用量增大,甚至在大于4 000 U/h时APTT仍达不到目标值,此时应测定血浆肝素水平而在严重PTE、 复发性PTE或广泛的髂股深静脉血栓形成,抗凝疗程应至少10 d或更长,并不能单独用华法令替代。
2)激活部分凝血活酶时间(APTT)的监测:APTT常作为肝素抗凝治疗时的监测指标在APPTT达到正常对照值的115倍时称为肝素的起效阈值达到正常对照值115～215倍时是肝素抗凝治疗的适当范围,须强调的是血浆APTT水平是波动的,一次结果不能预示24 h内的情况,按每天一次测定结果,将APTT维持在正常对照组115倍的低限治疗范围(欲减少出血危险) ,将使复发性VET危险性增加因此,在调整肝素剂量应尽量在210倍而不是115倍,特别是在治疗的初期对给予很大量肝素的病人由于血浆肝素结合蛋白过多,或APTT持续达不到抗凝理想治疗范围者应进行血浆肝素浓度监测而在溶栓后的抗凝治疗,只有在APTT降至正常对照值的115倍以下再开始应用并且不需肝素负荷剂量并用链霉素、 新霉素、 多粘菌素、 庆大霉素、 头孢菌素、 洋地黄、 抗组织胺药物等可减弱肝素作用21 低分子量肝素(LMWH) :LMWH是SH的 短链剂,糖单位数目少于18个,不能灭活因子IIa ,但可灭活因子Xa ,因此抗X a因子:抗IIa因子比例增大与SH相比,LMWH具有皮下注射药物吸收完全、 生物利用度高( > 90 %)、 生物半衰期较长,较好的可预测的剂量2效应关系、 血小板减少出血发生率低和一般不需监测凝血指标等特点、 因此,已成为临床广泛应用的新抗凝药,低分子量肝素使用安全简单疗效更显著,尚可应用PET和DVT的院外治疗,但目前对大面积PTE的疗效尚无足够资料,故适用于非大面积肺栓塞治疗。
由于在静脉血栓栓塞治疗中LMWH用量较少,在无禁忌证情况下绝大多数患者使用很安全,不需监测血浆抗Xa因子浓度,但在非常情况下如重度肥胖者、 孕妇、 出血高风险者、药物抗凝强度不易监测者和肾功能不全者,特别是肌酐清除率低于30 ml/ min或用量增加时,出血危险性增加,因此应监测血浆抗Xa因子活性(维持在014～110 U/ ml) ,而APTT,凝血酶原时间(PT)与LMWH的剂量、 临床疗效以及出血情况之间无明显相关关系,因此不能作为检测指标LMWH对肝素导致的血小板减少患者禁用(可能有交叉反应) ,对需要进行神经麻醉患者也应慎用3.维生素K拮抗剂:可干扰维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、 Ⅸ、 Ⅹ 的羧化,使这些凝血因子停留在无活性的前体阶段而达到抗凝目的1)应用方案: SH或LMWH在治疗第1～3天或达到治疗性APTT水平后都应口服维生素K拮抗剂作为抗凝维持阶段的治疗,以达到最大的抗栓效果防止血栓形成、 血栓栓塞复发因维生素K拮抗剂对已活化的凝血因子无效、 起效慢,因此不适用于静脉血栓形成的急性·608·中华医学杂志2003年5月10日第83卷第9期 Natl Med J China , May 10 ,2003 ,Vol 83 , No.9© 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.期。
常用的维生素K拮抗剂方案:①华法令:首剂3～5 mg口服,维持量115～310 mg/ d;② 新抗凝:第1天2～4 mg ,维持量1～2 mg/ d;③ 双香豆素,第1天200 mg、 第2天100 mg ,维持量25～75 mg/ d可根据凝血酶原时间或国际标准化比值(INR)调整药物剂量,华法令等抗凝剂口服5 d后效果最明显,最初3～5 d口服期内有促凝血可能,因此应在使用肝素(或LMWH)稍后开始给药并与肝素合用4～5 d ,调节剂量使INR达210～310(抗磷脂综合征INR215～315)或PTR延长至115～215倍时,在连续两天达到210～310后则可停用肝素不可单独使用口服抗凝剂(华法令)作为抗凝治疗的开始,在最初5 d以内必须用肝素保证抗凝效果,并且即使INR达到210也不能停用肝素INR一般用药后第3天测定,因为这时才到达稳定的峰值,INR在达到治疗水平2周内每周测2～3次,情况稍稳定后每周监测一次,若行长期治疗可每4周测1次,并调整华法令剂量INR高于310无助于提高疗效,却使出血现象增加口服抗凝剂的疗程根据VTE的危险因素决定:低危人群指危险因素属一过性的(如手术创伤) ,在危险因素去除后继续抗凝3月;中危人群指存在手术以外的危险因素或初次发病找不到明确的危险因素者,至少治疗6个月;高危人群指反复发生静脉血栓形成者或持续存在危险因素的患者,应该长期甚至终生抗凝治疗,这包括恶性肿瘤、 易栓症、 抗磷脂抗体综合征、 复发性VTE、 慢性血栓栓塞性肺动脉高压和深静脉血栓后综合征者,对放置下腔静脉滤器者终生抗凝。
停用抗凝剂应逐渐减量,以避免发生反跳,增加血凝度2)口服抗凝药的监测:凝血酶原时间(PT)是外源性凝血功能的综合检查,正常参考值11～13秒,超过正常对照值3秒为延长,当凝血酶原时间比例(PTR)即患者PT(秒)/正常参比血浆PT(秒)达到210～310 ,为口服抗凝剂(为华法令)治疗的理想比值(正常参考值为1±011)PT测定要求较高的质量控制,加入的组织凝血活酶试剂标有国际敏感指数(ISI) ,试剂越敏感ISI越接近110 ,因此现倡导摈弃用PT而以国际标准化比率(INR)作为评估口服抗凝药用量最好的 表达方式(INR = PTRISI)理想的INR维持在215(210～310)当患者存在加强华法令抗凝作用因素时,如口服广谱抗生素、 磺胺类药、 利血平、 西米替丁、 甲状腺素或老年人、 肝功能损害时,华法令用量益减少,反之在口服利福平、 肾上腺皮质激素、 苯妥英钠或有甲状腺功能减低时,用量可略增加,并应复查INR总之许多因素能影响华法令的代谢作用凝血酶原活性(PA)可通过查其PT的标准曲线得出,也可按下列公式计算: PA % = [ C2016C]/ [ T2016C]×100 %。
C为PT对照值,T为PT检测值,正常参考值为80 %～120 % ,PA为对照值30 %～40 %时为静脉血栓栓塞者口服抗凝剂较理想的值三、 特殊情况下的抗凝治疗1.妊娠与哺乳:双香豆素类药物可通过胎盘,因此有潜在的致胎儿畸形的危险在妊娠的头6212周口服华法林,10 %～25 %胎儿可发生鼻、 骨骺、 肢体发育不良、 中枢神经和眼异常因此妊娠的前3个月禁用华法令,为了避免胎儿出血死亡、 胎盘剥离在产前6周也禁用华法令肝素不能通过胎盘使胎儿致病,在妊娠期使用是安全的因此可用至分娩前24 h或规则宫缩开始时妊娠期因稀释效应;肾小球滤过滤改变;肝素结合蛋白增加和胎盘对肝素分解代谢增加,使妊娠4～9月时肝素需要量增加(APTT检测可靠性下降,有条件测定血浆抗Xa因子) ,而临近足月时,肝素需减量,产后一旦产科出血停止,即给予肝素充分抗凝华法令及肝素在母乳中分泌量均极少,因此哺乳期间可用华法令育龄妇女服用华法令期间需注意避孕2.围手术期:肝素抗凝可在大手术后12～24 h开始,但不使用首剂负荷量,4 h后检查APTT如果手术部位有出血则应当推迟抗凝治疗术后抗凝肝素剂量宜比常规量略小治疗中应密切观察病人血压、 血小板、 血红蛋白以及有无出血情况,尤其是手术部位。
四、 抗凝治疗可能的并发症1.出血:发生率约3 %～7 % ,是抗凝治疗最重要的并发征,可表现为皮肤紫斑、 咯血、 血尿或穿刺部位、 胃肠道、 阴道出血等,此时应查血小板记数和其他凝血指标 出血发生率随抗凝强度增加而增加,出血发生率在INR310抗凝剂量是INR210～310时的1倍,当INR > 410时的抗凝剂量是发生颅内出血的最重要危险因素如果INR在治疗范围内发生出血,应排除隐匿恶性肿瘤存在的可能当患者存在局灶病变(如消化性溃疡)、 因操作引起的创伤、 既往有胃出血、 高血压、 脑血管病、 严重心脏病、 肾病、 肝肾功能不全、 重度饮酒史、 血小板减少症,维生素K缺乏,潜在出血倾向病史、 使用阿司匹林和年龄> 70岁者容易发生出血2.肝素导致的血小板减低(HIT) :发生率约为5 % ,轻型是肝素直接引起血小板聚集而导致的,可在用药2～4 d内发生,停药后很快恢复,如果血小板不低于70～100×109/L ,不必停药能自行恢复重型常由肝素依赖性抗血小板IgG抗体引起血小板聚集,肝素初用者4～15 d内发生,再次用药在2～9 d内出现,血小板常降低至50×109/L以下,或是较基础值减少1/ 3以上。
临床表现为动脉或静脉血栓形成同时有出血倾向预后不良此时必须停用肝素,并考虑置入腔静脉滤器和改用其他血栓抑制剂,如重组水蛭素(r2hirudin)、硫酸皮素(danaparoid)、 蟒蛇蛋白(ancrod)和其他衍生物,抗凝直到血小板计数升至100×109/L时再给予华法令治疗如有必要也可考虑取栓、 血浆置换治疗等措施低分子量肝素与肝素可能有交叉反应,应避免使用用肝素后为防止HIT发生,在应用肝素前和使用肝素的第3～5天必须动态观察血小板变化,若长时间使用肝素尚应在第7～10天和14天复查而LMWH因HIT发生率低,因此只有在疗程长于7 d时,此后每隔2～3 d检查血小板计数3.其他:皮肤坏死在华法令可能出现很少见,长期用肝素可引起注射部位皮肤坏死肝素纯度不够时可发生皮肤瘙痒、 荨麻疹、 发热、 或流。