单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,诺氟沙星的生产工艺原理,第一节 概述,诺氟沙星（氟哌酸 Norfloxacin）,分子式：,C,16,H,18,FN,3,O,3,结构：,化学命名：,1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecar-boxylic acid,一、诺氟沙星的性质,第一节 概述,CAS,70458-96-7,性质,白色、淡黄色，无臭，味微苦,熔点：218224C,溶解性：水、乙醇 极微溶,DMF微溶,醋酸、盐酸、氢氧化钠易溶,紫外吸收（钠盐）273、325、336吸收最大,第一节 概述,用途,诺氟沙星：喹诺酮酸衍生物,1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸,合成2万个衍生物,已可成为药品60多个,诺氟沙星 日本1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药,已在60多个国家、地区批准上市,1995年中国药典收录,二、诺氟沙星研究与开发过程,第二节 诺氟沙星合成原理与工艺,一、合成工艺路线选择,1、哌嗪缩合,1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢缩合得诺氟沙星，反应以吡啶为溶剂，沸点反应，反应收率最高可达77.2%。
主化学反应,第二节 诺氟沙星合成原理与工艺,2、苯胺衍生物为原料,3-（乙酰）哌嗪-4-氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯经缩合、环合、乙基化、水解得诺氟沙星,主化学反应如下：,3、2-氯-4-氨基-5氟苯甲酸乙酯为原料,4、工艺路线评价,对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线哌嗪缩合工艺路线,二、合成原理分析,1、主副反应分析,1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢缩合得诺氟沙星反应过程分析如下：,主反应,副反应,2、工艺参数影响分析,1）合成反应分析,A+B,SP,A Q,结论：,存在平行和连串副反应,2）,合成反应工艺参数的影响,反应原料配比、溶剂与浓度,1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸熔点：278C,哌嗪：熔点 44C 沸点 124130C,有最佳原料配比、溶剂用量,反应温度、反应时间,平行与连串副反应的存在,有最佳反应温度与反应时间,催化剂,加入某种催化剂，提高哌嗪与氯或降低哌嗪与氟的反应速度,三、合成工艺流程框图与工艺控制指标,1、工艺流程框图,2、各工序工艺控制参数,脱水工序,配料比、脱水温度、脱水终点、冷却温度,缩 合,配料比、缩合温度、缩合终点,脱 溶 剂,回收溶剂真空度、温度及终点控制指标,3、问题分析,合成工艺完整判断标准：,工艺方案-,多样性,工艺方案工艺条件-,唯一性,1）以甲苯为带水剂存在的问题,2）稀乙酸溶解问题（控制PH=5.5）,3）用乙醇重结晶问题,文献介绍的合成工艺,一、1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸,1、合成工艺路线选择,1),7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工艺,第三节,诺氟沙星中间体合成原理与工艺,2)N-乙基-3-氯-4-氟苯胺,工艺,3)2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯,工艺,4)工艺路线评价,对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。
7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工艺工艺路线,2、合成原理分析,1)主副反应分析,主反应,副反应,7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯的4-O乙基化反应,1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸的4-O乙基化反应,2)工艺参数影响分析,A 合成反应分析,A+B,SP,A Q,结论：,存在平行和连串副反应,B,合成反应工艺参数的影响,反应原料配比、溶剂与浓度,有最佳原料配比、溶剂用量,反应温度、反应时间,平行与连串副反应的存在,有最佳反应温度与反应时间,3、合成工艺流程框图与工艺控制指标,1)工艺流程框图,2)各工序工艺控制参数,3)问题分析,A 在加溴乙烷前温度为何加热到110C,B 溴乙烷滴加时间多少？何时升温？,C 碱解碱的浓度、用量、反应温度？,D 重结晶母液如何处理？,文献介绍的合成工艺,二、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯,1、合成原理,2、合成工艺过程,3、问题,1）如何判断低沸物完全脱除,2）丙二酸二乙酯和氯化锌如何加入,3）滴加乙酸酐时间,4）原甲酸三乙酯真空度？如何判断完全脱除？,5）减压精馏条件？（精馏塔理论板、回馏比）,6）总收率5065%，反应收率？精馏收率？,三、7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯,1、合成工艺路线选择,1),乙氧亚甲基丙二酸二乙酯合成工艺,2),原甲酸三乙酯合成工艺,3,),2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯合成工艺,4)工艺路线评价,对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。
乙氧亚甲基丙二酸二乙酯合成工艺工艺路线,2、合成原理分析,1)主副反应分析,主反应,副,反应,A 缩合过程不明确,B 环合过程产品的异构体，由导热油引起,2)工艺参数影响分析,A 缩合反应分析（,不明确,）,B 环合反应分析,AS,AQ,结论：,主要为平行副反应,C,合成反应工艺参数的影响,反应原料配比、溶剂与浓度,有最佳原料配比、溶剂用量,反应温度、反应时间,平行与连串副反应的存在,有最佳反应温度与反应时间,3、合成工艺流程框图与工艺控制指标,1)工艺流程框图,2)各工序工艺控制参数,3)问题分析,缩合过程,A 原料配比？,B 升温蒸乙醇时间、温度？,C 蒸馏乙醇真空度？,D 反应收率？,文献介绍的合成工艺,环合过程,A 原料配比？,B 洗涤用石油醚、丙酮量？,C 导热油能否重复利用？,D 洗涤用后的石油醚、丙酮如何处理？,文献介绍的合成工艺,四、3-氯-4-氟苯胺,1、合成原理,1）硝化,2）氟化,3）还原,2、合成工艺,1）硝化,1、硫酸、硝酸比例、浓度以及其与邻二氯苯的比例,2、冷却后温度？冰解加冰量,3、离心水，水洗水到哪去？,4、收率88%，还有12%的去向？,1、3，4-二氯硝基苯，KF，二甲基亚砜配料比？,2、氟化反应温度，时间？,3、判断氟化反应完全标准？,4、水蒸气蒸馏产品后溶剂如何回收？,5、为何用水蒸气蒸馏产品,6、收率82%，还有18%的去向,2）氟化,3）还原,1,、原料的配料比？,2、3-氯-4-氟硝基苯分多少次、多少时间加入？,3、还原后铁粉废渣如何处理？,4、收率90%，还有10%的去向,四、原甲酸三乙酯,1、合成原理,2、合成工艺过程,3、工艺流程框图,4、问题,1）为何要滴加乙醇钠,2）初馏分套用的目的？,3）除盐过程采用初馏分洗涤目的,4）蒸馏、精馏概念？产品宜采用蒸馏？精馏？,结论,以3-氯-4-氟苯胺为原料，经与EMME缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星,其中3-氯-4-氟苯胺与EMME缩合收率不详、环合收率79%、乙基化收率56%、哌嗪缩合收率77.2%，总收率小于3 4%,展望,提高收率、产品质量，降低产品成本,第四节 结论与展望,。