脂联素在妇产科的研究进展

脂联素在妇产科的研脂联素在妇产科的研 究进展究进展【关键词】 脂联素 妇产科随着众多脂肪细胞因子的不断发现,如瘦素、抵抗素、脂肪源性TNF、I 型纤溶酶原激活剂抑制物 1(PAI1)、IL6、内脏脂肪素和脂联素(adiponectin,APN)等,人们认识到脂肪组织不仅仅是一个贮能器官,而且它还具有丰富的分泌功能，从而成为众多学者研究的热点APN 是由脂肪细胞分泌的一种糖蛋白, 参与机体葡萄糖的平衡调节及脂质代谢,对胰岛素敏感性调节、抗炎症发生及抗动脉粥样硬化的影响意义深远近年研究［1］发现 APN 对多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病等妇产科疾病的发生、发展有一定作用1 脂联素与多囊卵巢综合征(PCOS)PCOS 是以胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和高胰岛素血症( hyperinsulinism, HI)为特征的内分泌代谢疾病［2］ ，临床表现呈多态性，基本的病理生理改变为慢性持续的无排卵和高雄激素血症胰岛素是体内唯一的降血糖酶它可以激活或抑制卵巢激素合成酶，从而激活或抑制卵巢细胞的类固醇激素合成人卵巢基质和卵泡有胰岛素受体分布，且能产生胰岛素样生长因子(IGF)和结合蛋白，因此卵巢是胰岛素的重要靶器官之一。

当体内生理水平的胰岛素促进器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖效能下降时，为维持相对正常的血糖水平, 机体代偿性地增加胰岛素的含量，形成代偿性 HI胰岛素可直接或间接通过 IGFs 系统影响卵巢功能产生雄激素APN 是新发现的脂肪细胞分泌的激素蛋白,在人类属于可溶性防御性胶原家族成员，具有多种生物调节功能APN 是 IR 的保护性因子,正常浓度的 APN 可抑制糖异生,维持血糖正常而不伴胰岛素水平升高APN 可能是 PCOS 患者调节胰岛素敏感性的重要细胞因子之一Salleh 等［3］在对 90 例肥胖及非肥胖的 PCOS患者及同样例数年龄、体重、民族相匹配的正常妇女的研究中，与非肥胖的正常对照组相比, PCOS 组和肥胖的正常对照组血浆APN 水平显著降低, 且非肥胖的 PCOS 组的 APN 水平亦较非肥胖的正常对照组降低, 多元回归分析表明 BMI、稳态模型评分(HOMA)、胰岛素、4雄烯二酮是 APN 的独立决定因子, 由此提示 IR 或其他代谢异常与 PCOS 患者 APN 的浓度相关Xita 等［4］研究发现 APN 基因 45T＞G 和 276G＞T 两种多态现象与 APN 生成及 PCOS 患者的 IR 指数有关。

肥胖患者血浆中APN 浓度低于正常对照,而 PCOS 非肥胖者 APN 也降低，IR 越重APN 越低，且随着睾酮 T 的升高 APN 也呈下降趋势故 PCOS 患者 APN 水平下降参与 IR 和高胰岛素血症的发生和发展，而 IR与高雄激素血症间关系密切有实验报道［5］,有棘皮症的PCOS 患者血浆 APN 较低而空腹胰岛素和 OGTT 时胰岛素曲线下面积较高,给予胰岛素增敏剂罗格列酮治疗 6 个月后,APN 水平升高而 BMI 维持不变,进一步证实 APN 和 PCOS 胰岛素抵抗密切相关PCOS 患者经胰岛素增敏剂罗格列酮治疗后,血清 APN 水平显著上升,胰岛素抵抗明显下降赵海波等［6］通过检测多囊卵巢综合征患者二甲双胍治疗前后血清 APN 水平与空腹胰岛素、体重指数、LH、T 呈负相关(P＜0.05 或 P＜0.01)，二甲双胍治疗后,P 水平的变化，发现 PCOS 患者空腹血清 APN 水平明显低于正常对照组(P＜0.01)杨雪峰［7］研究发现 PCOS 患者APN 水平降低并以 PCOS 肥胖者降低更明显；PCOS 患者 APN 水平下降与胰岛素敏感性及胰岛素抵抗相关上述分析提示,APN水平下降在 PCOS 胰岛素抵抗的发生、发展中具有一定作用,它诱发了高胰岛素血症和高雄激素血症等病理生理改变,从而引起PCOS 的一系列临床表现。

关于 PCOS 患者 IR 与 APN 密切相关的潜在机制目前尚不明确, 可能是 APN 本身直接影响 IR 的程度或高胰岛素血症的程度, 可能的原因：(1)TNF的增加, 干扰了胰岛素受体信号, 从而抑制了脂肪组织 APN 的表达最近研究表明, 血浆 APN 与 TNFmRNA 的表达呈显著负相关, 即脂肪组织的 APNmRNA 表达水平增加, 则分泌TNF的水平就下降［8］ 2)有证据表明, 不同组织间质中的基质 APN 增加, 从而影响了与基质成形蛋白胶原Ⅶ、Ⅹ形成相似的中间代谢［9］ 3)在啮齿类动物, 胰岛素刺激 APN 分泌, 因此, 在肥胖者中 APN 浓度可能因为脂肪细胞本身的 IR 而降低关于上述可能机制在 PCOS 妇女低 APN 血症中的作用, 有待继续进行深入的研究，对 APN 的深入研究可为探讨 PCOS 的发病机制及治疗提供新的途径2 APN 与妊娠期糖尿病(GDM)GDM 指在妊娠期发生或首次发现的糖尿病或糖耐量异常,诊断标准按美国国家糖尿病资料小组推荐的诊断标准［10］,即 75 g 葡萄糖耐量试验(OGTT):空腹、1 h、2 h、3 h 静脉血糖分别为5.8 mmol/L、10.6 mmol/L、9.2 mmol/L、8.1 mmol/L,如有 2项达到或 2 项以上达到以上标准可诊断为 GDM。

妊娠期糖尿病的病因尚不清楚，近年来认为 GDM 可能是多种因素起作用而引起的一种疾病, 胰岛素抵抗和胰岛素细胞分泌降低认为是妊娠期糖尿病发病机制的重要环节［11］ 人类及啮齿类动物在妊娠期间均有可能发展为 IR,IR 也是 GDM 的病理生理基础IR 的机制还不十分清楚过去的观点把妊娠期发生的 IR 归因于胎盘激素及可的松分泌增加现在许多研究者把目光集中在几个新的潜在的 IR 候选因子上, 这些因子包括APN、瘦素、TNF等APN 不仅与肥胖、2 型糖尿病、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化有一定相关性,而且在炎症和免疫反应中发挥重要的负调控作用妊娠期糖尿病的发生主要是由于胰岛素抵抗, 而 APN 在改善胰岛素抵抗方面, 具有独特的作用APN 可下调磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖 6 磷酸酶等糖异生关键酶；可减少肝甘油三酯含量及糖异生,改善肝 IR；在骨骼肌中 APN 促进游离脂肪酸进入肌组织,增加血糖摄取,促肌细胞脂肪氧化, 明显减少骨骼肌中甘油三酯含量,显著改善骨骼肌 IR但是 APN 致胰岛素抵抗的机制还有待于进一步阐明尽管 APN 的生物功能尚不完全明确,但是其在脂肪组织的特异性表达、与 TNF结构的相似以及肥胖的 2 型糖尿病患者的体内 APN 表达的紊乱都说明此物质可能在 IR 和 2 型糖尿病的发病机制中起到重要的作用［12］ 。

GDM 与 2 型糖尿病(type 2 diabetic mellitus,T2DM)间有许多生物化学相似之处, 视为胰岛素抵抗综合征的早期表现, 可在某种程度上把 GDM 视为早发的 T2DM［13］ 有研究在 T2DM 其血浆 APN 浓度下降先于胰岛素敏感性下降且APN 浓度降低与胰岛素抵抗及高胰岛素血症相平行［14］ Retanakaran 等［15］的研究表明 GDM 与孕期 APN 水平降低有关,孕期 APN 水平降低与 IR 强相关,GDM 妇女 APN 水平降低可能为将来发展为 2 型糖尿病的早期证据John 等［16］的研究证明 GDM 与 APN 水平相关,这种相关与存在于肥胖和 2 型糖尿病中的 IR 关系密切Daimon 等［17］也研究认为, 血浆 APN 水平降低是 2 型糖尿病的独立危险因素Kern 等［18］发现, 2 型糖尿病和极度肥胖患者内脏脂肪 APNmRNA 表达蛋白水平下调有研究表明［19］,胰岛素可以轻度增加棕色脂肪组织细胞T37i 的转录和表达,但是对白色脂肪组织 APN 表达的调控不确定上述研究提示 APN 在 GDM 的发生、发展中有重要作用,并可能通过 IR 导致 GDM 的发生。

随着研究的不断深入,APN 可能作 GDM 患者 IR 的预测指标, 对GDM 的诊断起重要作用Williams［20］通过前瞻性的病例对照研究证明了 APN 是 GDM 的预测指标总之,APN 是调节胰岛素敏感性的因子,在孕期糖代谢和脂肪代谢中起着重要的作用,是GDM 发生的重要标志之一,有望用于 GDM 发生的风险预测,以早期逆转 GDM 孕妇的代谢紊乱,减少远期并发症和对胎儿的影响相信随着研究的进一步深入,对 GDM 机制的进一步了解, 将来可能是治疗妊娠期糖尿病的新靶点3 APN 与妊娠期高血压疾病(HDCP)HDCP 是妊娠晚期特发的、威胁孕、产妇健康和导致孕、产妇及新生儿发病率及死亡率升高的主要原因之一目前认为其发病机制与免疫、胎盘浅着床、血管内皮受损、遗传因素、营养缺乏、胰岛素抵抗等因素密切相关胰岛素抵抗综合征(IRS)的许多特征与之相关联,并且需要更多的资料去证实其在发病机理、疾病分级以及妊娠高血压疾病妇女产后心血管疾病的发病风险中起到的潜在作用,以便研究干预措施近年来研究表明, APN在调节糖脂代谢过程中发挥着重要的作用, 它能显著改善胰岛素抵抗, 增强外周组织对胰岛素的敏感性，并具有保护内皮细胞功能的作用。

在正常人血清中富含 APN,而肥胖者血清中 APN浓度明显降低,并且其浓度变化与 BMI、脂肪百分比、腰臀围比有着显著的相关性APN 是一种重要的心血管保护性脂肪因子［21］ 研究表明,血 APN 水平可作为判断血管内皮细胞功能障碍的有效指标,低 APN 血症与内皮依赖性血管舒张反应异常有关［22,23］ DAnna 等［24］发现在孕中晚期发生高血压疾病的孕妇血浆中 APN 水平比正常血压孕妇明显降低,子痫前期患者中降低的更加明显,并且血浆 APN 水平与孕妇年龄、孕周、体重指数、收缩压和尿蛋白成明显的负相关Hendler 等［25］研究发现,重度子痫前期(合并超重或肥胖)患者血浆 APN浓度显著低于正常体重指数者(P=0.03),而当子痫前期患者体重指数低于 25 kg/m2 时, 则 APN 浓度显著增加(P=0.005)Caminos 等［26］研究了胎盘中 APN 及其受体的表达及调节,但最近有学者［27］提出子痫前期患者血浆 APN 水平的增加与脂肪组织和胎盘表达水平的改变无关的观点目前有关子痫前期患者血浆 APN 浓度的变化存在较大争议APN 在子痫前期发病机制中的作用, 远远没有明确。

因此, 进一步研究 APN 在子痫前期发病机制中的作用, 以及导致 APN 改变的可能原因和机制, 对阐明子痫前期的发病机制、防治子痫前期具有十分重要的理论意义和实际意义综上所述，APN 是近年新发现的一种脂肪细胞分泌的血浆激素蛋白,各学科对 APN 的研究正开始发展, 而在妇产科领域中对APN 研究更是刚刚起步APN 在 PCOS,GDM 和 HDCP 等妇产科疾病的发病机制中的作用,影响 APN 内分泌变化,APN 与血液中其他脂肪细胞因子的相互作用,APN 在疾病发展过程的变化及对病情估计的指导作用等方面均存在争议,继续深入开展这方面的研究将可能为妇产科疾病的诊治提供一个新的思路参考文献】1 刘美霞，高铁三，康之巧，等.老年高血压病患者血清脂联素水平的检测.河北医药，2006，28.825826.2Jerome S,吴效科. 多囊卵巢综合征可能是原发性卵泡病.医学研究生学报, 2006,19:10401043.3Salleh M, Abdulrahim A. Plasma adiponectin and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome.Fertil Steril,2005,83:17081716.4Xita N,Georgiou I,Chatzikyriakidou A,e。