拒绝铁过载拒绝铁过载 呵护人生路呵护人生路 地中海贫血简介地中海贫血简介•地中海贫血是一种遗传学的血液疾病，此病的特点是红细胞中一种叫地中海贫血是一种遗传学的血液疾病，此病的特点是红细胞中一种叫做血红蛋白的物质制造不足，血红蛋白的作用是携带氧气以便于红细做血红蛋白的物质制造不足，血红蛋白的作用是携带氧气以便于红细胞将氧气送到全身各个组织器官，当地中海贫血时，氧气供应不充足，胞将氧气送到全身各个组织器官，当地中海贫血时，氧气供应不充足，身体各部位的器官和组织运作都会受到影响由于患有地中海贫血的身体各部位的器官和组织运作都会受到影响由于患有地中海贫血的人，血红蛋白的数量较正常人少，所以通常会出现人，血红蛋白的数量较正常人少，所以通常会出现 轻度至重度的贫血轻度至重度的贫血•此病流行于地中海及其他热带和亚热带地区，此病流行于地中海及其他热带和亚热带地区， 因此叫做地中海贫血在我国，主要分布于西南、因此叫做地中海贫血在我国，主要分布于西南、 华南地区、台湾及香港等地华南地区、台湾及香港等地 地中海贫血的治疗策略地中海贫血的治疗策略基因治疗基因治疗干细胞移植干细胞移植长期正规输血长期正规输血 长期正规去铁治疗长期正规去铁治疗长期正规输血长期正规输血和和去铁治疗去铁治疗是重型地贫患者是重型地贫患者必不可少必不可少的两种治疗措施！的两种治疗措施！脾切除术脾切除术多学科联合治疗并发症多学科联合治疗并发症对症支持治疗对症支持治疗 规范化输血－规范化输血－TIFTIF治疗指南推荐治疗指南推荐（（20082008））重症地中海贫血患者需终生规律输血治疗，通常每重症地中海贫血患者需终生规律输血治疗，通常每2-2-5 5周一次，周一次，维持输血前血红蛋白维持输血前血红蛋白（（HbHb））> > 90-105 g/L. 90-105 g/L.输血后输血后Hb≤Hb≤ 140-150 g/L.140-150 g/L. 输血与铁过载输血与铁过载•输血可以帮助贫血患者获得健康，但也会带来过量的铁。
输血可以帮助贫血患者获得健康，但也会带来过量的铁•铁是维持机体正常功能的重要成分，但过量铁不但无益，反而铁是维持机体正常功能的重要成分，但过量铁不但无益，反而有害•每一国际单位红细胞包含大约每一国际单位红细胞包含大约200200～～300mg300mg的铁，的铁，1010～～2020次输注次输注红细胞红细胞(20(20国际单位国际单位) )之后，由于人体缺乏过量铁的排泄机制，铁之后，由于人体缺乏过量铁的排泄机制，铁的累计摄入量可达到的累计摄入量可达到4 4～～5g5g应当考虑存在铁过载应当考虑存在铁过载 铁过载的危害铁过载的危害心脏心脏 → → 心肌病，心力衰竭，心律失常心肌病，心力衰竭，心律失常肝脏肝脏 → → 肝硬化肝硬化胰腺胰腺 → → 糖尿病糖尿病垂体垂体 → → 生长发育障碍生长发育障碍性腺性腺 → → 性腺功能减退，不孕性腺功能减退，不孕骨髓骨髓 → → 血细胞减少血细胞减少其他其他 → → 关节病，皮肤色素沉着，突变形成关节病，皮肤色素沉着，突变形成 Cunningham MJ et al. Blood 2004;104:34–39重症重症 - -地中海地中海贫血不同年血不同年龄的并的并发症症 铁过载严重影响患者生存铁过载严重影响患者生存预估40岁的存活率 轻度铁过载: 85.6% 中度铁过载: 68.2% 重度铁过载: 28.9%P<0.001 0 0.2 0.4 0.6 0.81.0生存率生存率 0 10 20 30 40 50年龄年龄 (年年)轻度铁过载轻度铁过载 (<2000 μg/L)重度铁过载重度铁过载(>4000 μg/L)中度铁过载中度铁过载(2000–4000 μg/L) Borgna-Pignatti C et al. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:40–47Ladis V et al. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:445–450铁过载所致的心脏、肝脏损害和感染是铁过载所致的心脏、肝脏损害和感染是 - -地中海贫血患者重要死亡原因地中海贫血患者重要死亡原因* *意外，肾功能衰竭，意外，肾功能衰竭，HIV/AIDSHIV/AIDS，家庭自身免疫性疾病，食欲减退，溶血性贫血和血小板减少，家庭自身免疫性疾病，食欲减退，溶血性贫血和血小板减少 铁过载并发症的发生机理铁过载并发症的发生机理非结合不稳定铁非结合不稳定铁(LPI)(LPI)对脏器的损害对脏器的损害活性氧活性氧自由基自由基(ROS) 线粒体粒体损伤DNA损伤脂脂质过氧化氧化蛋白蛋白质损伤溶溶酶体体1. 1.人体内的铁是通过转铁蛋人体内的铁是通过转铁蛋白来转运的，当转铁蛋白几白来转运的，当转铁蛋白几乎完全饱和时乎完全饱和时 ，血浆内会，血浆内会出现非转铁蛋白结合铁出现非转铁蛋白结合铁(NTBI)(NTBI)2. 2.非转铁蛋白结合铁非转铁蛋白结合铁(NTBI)(NTBI)可以沉积在组织及器官上，可以沉积在组织及器官上，形成形成非结合不稳定铁非结合不稳定铁(LPI)(LPI) , 促进有害的活性氧促进有害的活性氧自由基自由基(ROS)(ROS)形成形成，是造成铁过载，是造成铁过载并发症的主要原因并发症的主要原因Fe2Tf转铁蛋白转铁蛋白（（Tf））Fe+非转铁蛋白结合铁非转铁蛋白结合铁(NTBI)－－LPI/LCI细胞凋亡细胞凋亡 铁过载的检测方法铁过载的检测方法●血清铁蛋白水平血清铁蛋白水平–操作简单且普及性广，是评价铁负荷的首选方法操作简单且普及性广，是评价铁负荷的首选方法–易受感染等多种因素影响，易受感染等多种因素影响，变化趋势可以克服其变化趋势可以克服其局限性局限性–建议建议1 1～～2 2个月测定一个月测定一次以明确铁负荷水平次以明确铁负荷水平●其他其他–转铁蛋白饱和度转铁蛋白饱和度–与器官功能相关的化学检验和影像学检查与器官功能相关的化学检验和影像学检查•非侵袭性检查方法，例如非侵袭性检查方法，例如T2* MRIT2* MRI，，R2R2•NTBINTBI，，LPILPI 出现铁过载该如何治疗－铁螯合剂出现铁过载该如何治疗－铁螯合剂•铁螯合剂是治疗铁过载的有效药物，在体内与有毒性的非铁螯合剂是治疗铁过载的有效药物，在体内与有毒性的非结合铁原子结合，形成无毒的螯合剂排出体外。
结合铁原子结合，形成无毒的螯合剂排出体外 何时开始铁螯合治疗何时开始铁螯合治疗共识共识TIFTIF指南指南, , 20082008Ø输血输血10-2010-2010-2010-20次以上，开始输血次以上，开始输血次以上，开始输血次以上，开始输血2-32-32-32-3年后须开始去铁治疗年后须开始去铁治疗年后须开始去铁治疗年后须开始去铁治疗ØØSFSFSFSF 1000100010001000 g/Lg/Lg/Lg/L意大利血液学会重症地中海贫血和其他相关疾病铁过载意大利血液学会重症地中海贫血和其他相关疾病铁过载治疗指南治疗指南输血输血 1010个单位或个单位或SFSF 10001000 g/Lg/L，应开始正规去铁治疗；，应开始正规去铁治疗；http://www.thalassaemia.org.cy/archive.asp 铁过载的治疗目标铁过载的治疗目标•清除有毒的非结合不稳定铁清除有毒的非结合不稳定铁(LPI)(LPI)•降低血清铁蛋白达到降低血清铁蛋白达到<500<500～～1000ug/L1000ug/L并长期维持并长期维持•清除重要器官和组织内蓄积的过量铁清除重要器官和组织内蓄积的过量铁 达成这个目标需要达成这个目标需要长期坚持使用铁螯合剂的治疗长期坚持使用铁螯合剂的治疗，，因此理想的铁螯合剂应该尽可能有效并使用安全方便。
因此理想的铁螯合剂应该尽可能有效并使用安全方便 输血和祛铁治疗输血和祛铁治疗显著改善重型地贫患者的生存显著改善重型地贫患者的生存•不输血患儿的预期寿命：不输血患儿的预期寿命：5 5岁岁•长期输血但未去铁治疗者预期寿命：长期输血但未去铁治疗者预期寿命：<20<20岁岁•输血并去铁治疗者预期寿命输血并去铁治疗者预期寿命: : > >2020岁岁Courtesy of Antonio Piga, MD, University of Turin, Italy. 重型地贫患者坚持规范的铁螯合治疗重型地贫患者坚持规范的铁螯合治疗能有效提高存活率能有效提高存活率存活率存活率 (%)(%)06080504030201070901000282420161284323640 年年300~365225~300150~22575~1500~75去铁胺注射天数/年Gabutti V, Piga A. Acta Haematol. 1996;95:26-36. 重型地贫患者规律输血重型地贫患者规律输血及去铁可显著改善儿童生活质量，延长生存及去铁可显著改善儿童生活质量，延长生存不一样的不一样的天空天空 铁螯合剂的比较铁螯合剂的比较 一线治疗：一线治疗：一线治疗：一线治疗：对于对于 2 2岁的患儿，其祛铁治疗目标为维持铁平衡或负铁平衡；岁的患儿，其祛铁治疗目标为维持铁平衡或负铁平衡；推荐：去铁胺推荐：去铁胺 30-50mg/kg/d30-50mg/kg/d，地拉罗司，地拉罗司20-40mg/kg/d20-40mg/kg/d去铁酮可用于去铁酮可用于1010岁以上的儿童（岁以上的儿童（TIFTIF指南，指南，20082008））铁螯合剂的合理选择（铁螯合剂的合理选择（1 1））3 3岁以下患儿开始除铁治疗，应降低去铁胺剂量并监测生长及骨发育情况岁以下患儿开始除铁治疗，应降低去铁胺剂量并监测生长及骨发育情况 二线治疗二线治疗二线治疗二线治疗DFODFO治疗不耐受或依从性不好的患者治疗不耐受或依从性不好的患者治疗不耐受或依从性不好的患者治疗不耐受或依从性不好的患者üDFX相对相对DFP更安全，首先受到推荐（更安全，首先受到推荐（D级），级），DFX耐药时推荐耐药时推荐DFP（（D级）级）DFODFO治疗效果不佳：治疗效果不佳：治疗效果不佳：治疗效果不佳：ü患者类型：患者类型：DFO治疗期间进展至严重铁过载（治疗期间进展至严重铁过载（LIC＞＞15 mg/g (DW)或或心脏心脏MRI [T2*]＜＜10 ms），或出现明显铁相关性心肌病（左室射血分），或出现明显铁相关性心肌病（左室射血分数＜数＜55%，心律失常或心力衰竭）的患者，心律失常或心力衰竭）的患者ü推荐：推荐：DFO 50mg/kg/day, 每周至少每周至少5天，持续天，持续24小时静脉滴注单用或小时静脉滴注单用或联合联合DFP 75mg/kg/day，每天口服强化治疗。
每天口服强化治疗铁螯合剂的合理选择（铁螯合剂的合理选择（2 2）） 36363636个国家和超个国家和超个国家和超个国家和超过过3500350035003500个病人的全球最大研究个病人的全球最大研究个病人的全球最大研究个病人的全球最大研究项项目提目提目提目提供供供供强强有力的地拉有力的地拉有力的地拉有力的地拉罗罗司司司司临临床有效安全床有效安全床有效安全床有效安全证证据据据据36个国家个国家>250个研究中心个研究中心>3500名患者名患者 地拉罗司是唯一单药可地拉罗司是唯一单药可2424小时维持非结合不稳小时维持非结合不稳定铁定铁(LPI)(LPI)在正常范围的铁螯合剂，有效保护在正常范围的铁螯合剂，有效保护脏器免收铁毒性的损害脏器免收铁毒性的损害•在在4040名接受不同螯合治疗的地中海贫血患者中进行名接受不同螯合治疗的地中海贫血患者中进行2424小时监测小时监测LPILPI水平来比较螯合能力水平来比较螯合能力去铁酮去铁酮(75 mg/kg/(75 mg/kg/天，每天三次口服天，每天三次口服) )甲磺酸去铁胺甲磺酸去铁胺(DFO) (DFO) (40 mg/kg/(40 mg/kg/天天) )地拉罗司地拉罗司(30 mg/kg/(30 mg/kg/天，每天一次天，每天一次) )阴影部分是指阴影部分是指LPI的正常范围的正常范围 剂量依赖性的恩瑞格显著减低血清铁蛋白剂量依赖性的恩瑞格显著减低血清铁蛋白N = 168u-947 ng/mL-1000-800-600-400-2000200BL 369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54时间 (月月)血清铁蛋白水平的中位数变化血清铁蛋白水平的中位数变化 (ng/mL)(ng/mL)平均每日平均每日剂量量,mg/kg/d20.0 20.3 21.6 23.4 24.3 25.6 26.6 27.9 28.3研究研究107E107E和和108E108E：：儿童患者儿童患者 地拉罗司显著清除肝脏内蓄积的过量铁地拉罗司显著清除肝脏内蓄积的过量铁Pennell DJ et al. Poster presented at EHA, Barcelona, Spain, 2010 June 10-13.•EPIC研究(扩展研究)：101名地中海贫血患者 剂量34.5±4.8 mg/kg 对于心铁水平增高的患者，对于心铁水平增高的患者，地拉罗司显著改善心脏铁负荷地拉罗司显著改善心脏铁负荷 Study 2409Pennell DJ et al. Poster presented at EHA, Barcelona, Spain, 2010 June 10-13.•EPICEPIC研究研究( (扩展研究扩展研究) )：：101101名地中海贫血患者名地中海贫血患者 剂量剂量34.534.5±±4.8 mg/kg4.8 mg/kg T2*T2*：通过：通过MRIMRI来评估心肌的铁含量，来评估心肌的铁含量，10-20ms10-20ms为轻、中度，为轻、中度，5-10ms5-10ms为重度。
为重度 对于心铁正常的患者，对于心铁正常的患者，地拉罗司具有心脏保护作用地拉罗司具有心脏保护作用 Study 2409Pennell DJ et al. Blood 2010;115:2364–2371.•EPICEPIC研究研究( (扩展研究扩展研究) )：：101101名地中海贫血患者名地中海贫血患者 剂量剂量34.534.5±±4.8 mg/kg4.8 mg/kg 地拉罗司显著降低心衰风险地拉罗司显著降低心衰风险 Study 2409Pennell DJ et al. Blood 2010;115:2364–2371.•EPICEPIC研究研究( (扩展研究扩展研究) )：：101101名地中海贫血患者名地中海贫血患者 剂量剂量34.534.5±±4.8 mg/kg4.8 mg/kg右心室射血分数右心室射血分数(RVEF)(RVEF)是评估慢性性能衰竭死亡风险的重要指标是评估慢性性能衰竭死亡风险的重要指标 去铁胺去铁胺地拉罗司地拉罗司Arborettil et al. Eur J Clin Pharmacol 2001Cappellini et al. Clin Ther 2007恩瑞格和去铁胺相比更好依从性，恩瑞格和去铁胺相比更好依从性，便于达到治疗目标便于达到治疗目标 地拉罗司地拉罗司2409(EPIC)临床研究临床研究－－南方医院南方医院情况情况 2005年年4月全球月全球同期研究在马来同期研究在马来西亚西亚-吉隆坡吉隆坡启动启动2005年年9月月27日亚日亚太地区太地区第一位第一位受受试者入组试者入组2006年年2月我院月我院顺利完成顺利完成 33 例例患者入组工患者入组工作作2005年年ICL670临床试临床试验启动至今，南方医院验启动至今，南方医院已观察受试者已观察受试者33 人，人，连续服药有连续服药有12例，共例，共随访大约随访大约5年年2409 (EPIC)2409 (EPIC)临床试验临床试验 地拉罗司在各种输血依赖性贫血有效性和地拉罗司在各种输血依赖性贫血有效性和安全性试验安全性试验2409(EPIC)•全球入组全球入组1744 1744 例患者例患者: :β β地中海贫血地中海贫血，，n=1115n=1115•南方医南方医院入组：均为重型院入组：均为重型β β地中海贫血，地中海贫血，n=33n=33，年龄，年龄2 2～～1313岁岁•之前接受过螯合疗法：之前接受过螯合疗法：–不规律应用不规律应用去铁胺去铁胺2525人人，，–不规律应用去铁酮不规律应用去铁酮3 3人，人，–移植失败后恢复地贫状态移植失败后恢复地贫状态 2 2人，人，–未进行去铁治疗未进行去铁治疗 3 3人；人；•起始剂量起始剂量：：20 mg/kg/20 mg/kg/日日 地拉罗司在地拉罗司在南方医南方医院核心试验完成情况院核心试验完成情况•3232例例患者顺利患者顺利完成治疗完成治疗; ;•其中其中1 1例在试验的例在试验的4 4月后去月后去其他医其他医院移植中断治院移植中断治疗；疗；•无无1 1例例患者出现与治疗不相关的死亡患者出现与治疗不相关的死亡 南方医院试验总结南方医院试验总结•病人条件：一般未经规律去铁治疗，以前输血较差，入选时病人条件：一般未经规律去铁治疗，以前输血较差，入选时SFSF相对较高；对药物的依从性好；相对较高；对药物的依从性好；•分分3 3个阶段：核心试验、延期试验个阶段：核心试验、延期试验1 1、延期试验、延期试验2 2，目前还有，目前还有1212例例接受赠药接受赠药–20 mg/kg/20 mg/kg/日日 1 1年时间：绝大部分年时间：绝大部分SFSF下降不明显，仅下降不明显，仅4 4例例SFSF维持较好；原维持较好；原因因1 1、输入的多：输血量大、规律；、输入的多：输血量大、规律；2 2、铁从组织动员入血；、铁从组织动员入血；3 3、去铁剂、去铁剂剂量不够；剂量不够；–30 30 mg/kg/mg/kg/日半年：部分日半年：部分SFSF开始下降；开始下降；–3535～～40 40 mg/kg/mg/kg/日～至今：日～至今：SFSF维持满意，维持满意，SFSF维持在维持在2000ng/ml2000ng/ml左右，左右，4 4例降例降至至1000ng/ml1000ng/ml内（平均内（平均1687ng/ml1687ng/ml），），SFSF的绝对变化的绝对变化––26742674ng/mlng/ml 副作用副作用 轻微：无因副作用不耐受停药病例轻微：无因副作用不耐受停药病例•皮疹：皮疹：2 2例，给予抗过敏药物皮疹例，给予抗过敏药物皮疹1 1周左右消失；周左右消失；•谷丙转氨酶上升较普遍，谷丙转氨酶上升较普遍，1 1例因谷丙转氨酶上升停药后恢例因谷丙转氨酶上升停药后恢复正常，后继续服用；复正常，后继续服用；•血肌酐上升不明显，有血肌酐上升不明显，有1 1例在例在3535～～40 40 mg/kg/mg/kg/日延期阶段尿日延期阶段尿常规检查发现有蛋白，减量至常规检查发现有蛋白，减量至30mg/kg/30mg/kg/日时恢复正常；日时恢复正常；•胃肠道副作用少；胃肠道副作用少； •已有已有9 9例在完成核心试验后进行造血干细胞移植例在完成核心试验后进行造血干细胞移植–5 5例无关供者，例无关供者，4 4例同胞，其中例同胞，其中8 8例移植成功，例移植成功，1 1例失败例失败（未植入）；（未植入）；–无无1 1例发生心脏和肝脏并发症；例发生心脏和肝脏并发症；•移植成功率高的原因：移植成功率高的原因：–移植技术的不断进步；移植技术的不断进步；–患儿接受了定期的检查、正规的输血和去铁治疗，一患儿接受了定期的检查、正规的输血和去铁治疗，一般状态较好；般状态较好；–普遍患儿血清铁蛋白水平较同时间段移植患儿低；普遍患儿血清铁蛋白水平较同时间段移植患儿低；后续随访后续随访 移植后的去铁治疗移植后的去铁治疗如果如果SFSF大于大于5000ng/ml5000ng/ml：：•放血疗法：从放血疗法：从3 3月左右开始放血，每次月左右开始放血，每次5 5～～10ml/kg10ml/kg，每，每3 3～～4 4周放血一次周放血一次•同时应用去铁胺：同时应用去铁胺：4040～～60mg/kg/d60mg/kg/d，皮下，皮下•应用应用Exjade Exjade ：：30mg/kg/30mg/kg/天天至至SFSF小于小于1000ng/ml1000ng/ml，停止去铁治疗，停止去铁治疗 如何服用地拉罗司分散片？如何服用地拉罗司分散片？•一天一次，餐前一天一次，餐前3030分钟空腹服用，最好在每天相同的时间分钟空腹服用，最好在每天相同的时间服用，切勿整体吞咽或咀嚼片剂，需按以下步骤将地拉罗服用，切勿整体吞咽或咀嚼片剂，需按以下步骤将地拉罗司分散片片剂溶于水中服用。
司分散片片剂溶于水中服用第一步：第一步：•将药片投入将药片投入100100－－200ml200ml白水、橙汁白水、橙汁 或苹果或苹果 汁中，液体的具体容量请遵汁中，液体的具体容量请遵 医嘱注意：不要将地拉罗司分散片溶于碳酸注意：不要将地拉罗司分散片溶于碳酸 饮料或牛奶中饮料或牛奶中 如何服用地拉罗司分散片？如何服用地拉罗司分散片？第二步：第二步：•反复搅拌溶液三分钟，反复搅拌溶液三分钟， 直到药片均匀溶解直到药片均匀溶解第三步：第三步：•一旦地拉罗司分散片均匀溶解，喝掉所有液体一旦地拉罗司分散片均匀溶解，喝掉所有液体 如有残留，可再加入少量白水或橙汁，再次饮如有残留，可再加入少量白水或橙汁，再次饮 下，以确定您引入完整剂量的药片下，以确定您引入完整剂量的药片。
服用地拉罗司可能遇到服用地拉罗司可能遇到哪些不良反应？哪些不良反应？•地拉罗司分散片具有良好的耐受性，不良反应多为轻、中度，通常是地拉罗司分散片具有良好的耐受性，不良反应多为轻、中度，通常是暂时性的，继续治疗多可自行消退，如果您出现胃肠道反应时，可考暂时性的，继续治疗多可自行消退，如果您出现胃肠道反应时，可考虑在晚餐前半小时或晚餐后虑在晚餐前半小时或晚餐后2 2小时服用，有降低胃肠道不良反应发生小时服用，有降低胃肠道不良反应发生的可能 铁过载患者注意事项铁过载患者注意事项•按医嘱服药按医嘱服药•未经医生同意，不要随意停药或换用其他药物未经医生同意，不要随意停药或换用其他药物•服药过程中出现不良反应，请及时通知并咨询您服药过程中出现不良反应，请及时通知并咨询您的医生•避免进食含铁丰富的食物，如菠菜，避免进食含铁丰富的食物，如菠菜，猪、牛、羊肉，肝脏，海带，干豆类等猪、牛、羊肉，肝脏，海带，干豆类等。