第一节 自身免疫病概述一、自身耐受与自身免疫机体对某种抗原的刺激不表现出免疫应答的现象称为免疫无应答性（unresponsiveness）这种状态主要由两种原因引起：一为机体的免疫系统异常，例如免疫缺陷病（见第二十七章）；二是特异性免疫不反应，即免疫耐受性（immunetolerance）免疫耐受产生的机制尚未完全明了，可能与抗原的性质和剂量、免疫刺激的途径和时相、以及机体的免疫状态等多方面的因素有关（参见第七章）；所有不利于产生免疫应答的条件均可能诱导免疫耐受免疫耐受是一种重要的生理现象，不论是在基础理论研究还是临床医学实践方面都具有重要的意义例如可以用诱导免疫耐受的措施缓解变态反应、抑制器官排斥反应、治疗自身免疫病等正常情况下，免疫系统对宿主自身的组织和细胞不产生免疫应答，这种现象称为自身免疫耐受（autoimmunetolerance）自身耐受是维持机体免疫和谐的重要因素，其机制与胚胎期的免疫接触有关根据Burnet的克隆选择学说，在胚胎期或新生期免疫系统尚未发育成熟时，抗原刺激不会引起免疫应答，而只会引起相应淋巴细胞克隆的永久性抑制，被抑制的细胞群称为禁忌克隆一般情况下，在胚胎期免疫系统能够接触到的抗原都是自身物质；另一方面，也几乎所有的可暴露性自身抗原都在胚胎期接触过免疫系统，所以出生后免疫系统对自身抗原表现为天然耐受状态。
当某种原因使自身免疫耐受性削弱或破坏时，免疫系统就会对自身成分产生免疫应答，这种现象称为自身免疫（autoimmunity）微弱的自身免疫并不引起机体的病理性损伤，在许多正常人血清中可发现多处微量的自身抗体或致敏淋巴细胞这种自身免疫现象随着年龄递增而愈加明显，在70％以上的正常老年人血清中可查出自身抗体这些低度的自身抗体能促进体内衰老残疾细胞的清除，帮助吞噬细胞完成免疫自稳效应，以保持机体生命环境的稳定二、自身免疫病的概念及特征健康个体的正常免疫调节功能会将自身耐受和自身免疫协调在一个相辅相成的合理水平上当某种原因使自身免疫应答过分强烈时，也会导致相应的自身组织器官损伤或功能障碍，这种病理状态就称为自身免疫病(autoimmunedisease,AID)自身免疫病有以下特点：1．患者血液中可以检出高滴度的自身抗体和（或）与自身免疫组织成分起反应的致敏淋巴细胞2．患者组织器官的病理特征为免疫炎症，并且损伤的范围与自身抗体或致敏淋巴细胞所针对的抗原分布相对应3．用相同抗原在某些实验动物中可复制出相似的疾病模型，并能通过自身抗体或相应致敏淋巴细胞使疾病在同系动物间转移上述三个特点是自身免疫的三个基本特征，也是确定自身免疫病的三个基本条件。
除此之外，目前所认识的自身免疫病往往还具有以下特点：4．多数病因不明，常呈自发性或特发性，有些与病毒感染或服用某类药物有关5．病程一般较长，多呈反复发作和慢性行迁延的过程，病情的严重程度与自身免疫应答呈平行有关系6．有遗传倾向，但多非单一基因作用的结果；HLA基因在某些自身免疫病中有肯定的作用7．发病的性别和年龄倾向为女性多于男性，老年多于青少年8．多数患者血清中可查到抗核抗体9．易伴发于免疫缺陷病或恶性肿瘤三、自身免疫病的发病机制许多自身免疫病的起始原因和发病机制尚不清楚但不论何种原因使机体产生了针对自身抗原和抗体或致敏淋巴细胞时，就可以通过各种途径导致免疫炎症，使机体发生组织损伤或功能异常，表现相应的临床症状1．隐蔽抗原释放机体有些组织成分由于解剖位置的特殊性，正常情况下终生不与免疫系统接触，称为隐蔽抗原例如眼晶状体、葡萄膜和精子等都是隐蔽抗原机体不能建立对这些组织的免疫耐受性出生后由于感染或外伤等原因，隐蔽抗原释放出来，与免疫系统接触便能诱导相应的自身免疫应答，导致自身免疫病发生例如交感性眼炎等2．自身组织改变一些理化因素（例如X线照射或服用某些药物）或生物学因素（例如受病毒感染）可直接引起组织抗原变性或改变细胞代谢过程的基因表达，从而改变自身抗原的性质，诱导自身应答，导致自身免疫病。
例如自身免疫性溶血性贫血和特发性血小板减少性过敏性紫癜等3．共同抗原诱导某些外源性抗原（例如微生物）与人体某些组织有类似的抗原结构，这些抗原进入人体后诱发的免疫应答可以针对相应的组织发生反应例如A群β溶血性链球菌与人的心肌间质或肾小球基底膜有共同抗原，所以在链球菌感染后容易发生风湿性心脏病或肾小球肾炎但既然是共同抗原，为什么自身组织不引起免疫应答，而外源性抗原会引起免疫应答?这可用旁路激活途径来解释在形成免疫耐受（例如自身耐受）时，T细胞形成耐受状态的速度快，持续时间久；但B细胞产生免疫耐受慢，持续时间短；所以免疫耐受实际上经常处于T细胞耐受而B细胞敏感的不同步状态但对TD－Ag，单独B细胞敏感不足以引起免疫应答由于T细胞识别抗原的载体，而B细胞识别半抗原决定簇；所以当共同的半抗原决定簇与另一载体（如病毒或药物）结合时，即可诱发B细胞活化，导致自身免疫耐受的破坏4．先天易感性遗传因素对自身免疫病的发生也起一定的作用例如某些带有特殊HLA抗原的人群容易发生自身免疫病5．多克隆B细胞活化有许多外源性或内源性的B细胞活化剂（例如细菌脂多糖、淋巴因子、抗Ig抗体等）可以直接作用于B细胞，使多克隆B细胞活化，包括针对自身抗原的B细胞也活化，绕过了T细胞的控制而产生自身免疫应答。
6．免疫调节失常正常情况下，免疫功能处在一个调节网络的控制之下，当调节作用失控或抑制细胞缺陷时，可以使禁忌克隆的细胞复活，重新获得了对自身抗原的应答能力，就有可能发生自身免疫性疾病所以在免疫缺陷病或恶性肿瘤时易伴发自身免疫病这种理论很容易解释，但是很难得到证实人类自身免疫病的研究得益于一些实验动物，最常用的是新西兰黑小鼠(NZB)及其与新西兰白小鼠(NZW)杂交的子代NZB小鼠会自发地出现免疫调节失常和自身免疫病，疾病的表现与人类的系统性红斑狼疮非常相似另外，还可在其他小鼠、大鼠、豚鼠及家兔等实验动物中人为地诱导制造出一些自身免疫病模型，例如实验性变态反应性脑脊膜炎和实验性自身免疫性甲状腺炎等四、自身免疫病的分类目前自身免疫病尚无统一的分类标准，可以按照不同方法来进行分类常用的方法有两种：①按发病部位的解剖系统进行分类，例如可分为结缔组织病、消化系统病和内分泌疾病等；②按病变组织的涉及范围进行分类，可分为器官特异性和非器官特异性两大类（表25-1）表25-1 常见自身免疫病分类类别病名自身抗原非器官特异性 系统性红斑狼疮胞核成分（DNA,DNP,RNP,Sm） 类风湿性关节炎变性IgG,类风湿相关的核抗原 干燥综合征细胞核（SS-A,SS-B）,唾液腺管 胞浆线粒体,微粒体,红细胞,血小板 混合性结缔组织病细胞核（RNP）器官特异性 乔本甲状腺炎甲状腺球蛋白、微粒体 Graves病甲状腺细胞表面THS受体 Addison病肾上腺皮质细胞 幼年型糖尿病胰岛细胞 萎缩性胃炎胃壁细胞 溃疡性结肠炎结肠上皮细胞 原发性胆汁性肝硬化胆小管细胞、线粒体 重症肌无力乙酰胆碱受体 自身免疫性溶血性贫血红细胞 特发性血小板减少性紫癜血小板一般，器官特异性自身免疫病预后较好，而非器官特异性自身免疫病病变广泛，预后不良。
这处区分并不十分严格，因为在血清检查中常可出现两者之间有交叉重叠现象，如自身免疫性状腺炎是属于器官特异性自身免疫病，但患者血清中除可检出抗甲状腺球蛋白抗体外，还可检出抗胃粘膜抗体、抗核抗体和类风湿因子等1．系统性红斑狼疮（systemiclupserythematosus，SLE）是一种累及多器官、多系统的炎症性结缔组织病，多发于青年女性其临床症状比较复杂，可出现发热、皮疹、关节痛、肾损害、心血管病变（包括心包炎、心肌炎和脉管炎）、胸膜炎、精神症状、胃肠症状、贫血等；疾病常呈渐进性，较难缓解免疫学检查可见IgG、IgA和IgM增高，尤以IgG显著；血清中出现多种自身抗体（主要是抗核抗体系列）和免疫复合物，活动期补体水平下降2．类风湿性关节炎（rhumatoidarthritis，RA）一种以关节病变为主的全身性结缔组织炎症，多发于青壮年，女性多于男性本病的特征是关节及周围组织呈对称性、多发性损害，部分病例可有心、肺及血管受累免疫学检查可见血清及滑膜液中出现类风湿因子（rhiumatoidfactor，RF），血清IgG、IgA和IgM水平升高第二节 自身抗体的检测及临床意义多数自身免疫病患者血清中都会出现自身抗体。
虽然有些自身抗体在疾病中的确切意义尚未得到严格的证实，但其与疾病的相关性已得到认可，所以这些自身抗体在自身免疫病的诊断和疗效评价方面都具有重要的意义一、抗核抗体抗核抗体（antinuclearantibodies，ANA）泛指抗各种核成分的抗体，是一种广泛存在的自身抗体ANA的性质主要是IgG，也有IgM和IgA，甚至IgD和IgEANA可以与不同来源的细胞核起反应，无器官特异性和种属特异性ANA主要存在于血清中，也可存在于其他体液如滑膜液、胸水和尿液中ANA在SIE患者的滴度较高，但也出现在其他许多自身免疫病中，在许多研究报告中，都将检出ANA作为自身免疫甚至自身免疫病存在的依据这种现象的机制尚未明了，有待于进一步研究一）ANA的类型及意义由于细胞核成分的复杂性，不同成分的抗原性也不同；因此就会有多种不同的ANA1．抗核蛋白抗体核蛋白抗原（DNP）由DNA和组蛋白组成由于DNP抗原存在不溶性和可溶性两个部分，可分别产生相应的抗体不溶性DNP抗体通常不完全被DNA和组蛋白所吸收，它是形成狼疮细胞的因子；可溶性抗原存在于各种关节炎病人的滑膜液中，其相应抗体也出现于RA病人的滑膜液中2．抗DNA抗体可以分为两大类：①抗天然DNA（nDNA）抗体，或称抗双链DNA（dsDNA）抗体；②抗变性DNA抗体，或称抗单链DNA（ssDNA）抗体。
抗dsDNA抗体对SLE有较高的特异性，70％～90％的活动期SLE病人该抗体阳性，效价较高，并与病情有关抗ssDNA抗体可见于多种疾病中，特异性较差3．抗ENA抗体可提取性核抗原（ENA）多从动物的胸腺中提取先将胸腺匀浆并破碎细胞，分离出细胞核；再经盐水或磷酸盐缓冲液处理后，很容易从胞核中提取出来ENA不含DNA，对核糖核酸酶敏感近年来的研究表明，ENA可分为十几种，现仅介绍几种主要的ENA及其相应抗体1）抗PNP抗体：PNA即核糖核蛋白，对核糖核酸酶和胰蛋白酶敏感，加热561h变性抗PNP抗体多见于混合性结缔组织病高效价的抗PNP抗体对混合性结缔组织病有诊断意义，而低效价的抗PNP抗体可在SIE患者中发现2）抗Sm抗体：该抗体在一名Smith姓的患者血中首次发现，便以其名字的前两个字母命名Sm抗原系非核酸性糖蛋白，对DNase及RNase均不敏感，但经碘酸盐及胰蛋白酶处理后可被水解抗Sm抗体是SLE的特异性标志之一，但阳性率偏低，约为30％～4％；可能是SIE的一种回忆性抗体，故在非活动期亦可检出若将抗dsDNA和抗Sm抗体同时检测，可提高SLE的诊断率3）抗SS-A抗体：SS-A为干燥综合征（SS）的A抗原，可从动物胸腺的胞浆中提取。
抗SS-A抗体主要见于SS，但也可见于其他自身免疫病如SLE中4）抗SS-B抗体：SS-B为SS的B抗原，亦可从动物胸腺或小鼠肝细胞浆中提取，可被胰蛋白酶、轻度加热或改变溶液pH而破坏13％的SLE及30％的SS患者有抗SS-B抗体5）抗组蛋白抗体（AHA）：组蛋白是一种碱性蛋白质，含有大量的赖氨酸及精氨酸目前已经发现组蛋白抗原可分为5个亚单位：H-1、H2A、H-2B、H-3、H-4抗组蛋白抗体及其抗亚单位抗体见于SLE及药物诱发的LE。